аденокарцинома толстой кишки low grade что это значит у мужчин
Что представляет собой аденокарцинома толстой кишки
Аденокарцинома толстой кишки – наиболее распространенный вид колоректального рака. На ее долю приходится около 95% всех диагностируемых злокачественных новообразований. В большинстве своем опухоли этого типа хорошо поддаются лечению. Но только в том случае, если медицинская помощь оказана своевременно. Поэтому при ухудшении самочувствия откладывать визит к проктологу не стоит.
Разновидности аденокарцином
Чтобы подобрать наиболее результативное лечение, сначала необходимо разобраться, с какой именно аденокарциномой мы имеем дело. Основным критерием для классификации опухолей данного типа выступают стадии их развития. Всего их четыре:
Согласно другой классификации, основывающейся на результатах гистологических исследований, аденокарциномы группируют по степени их дифференцировки. Выделяют четыре группы:
Чем ниже показатель дифференцировки, тем меньше шансов на успешное излечение. Поэтому с визитом к проктологу затягивать не стоит.
Причины развития патологии
Нередко аденокарциномы развиваются на фоне других проктологических заболеваний. Чаще всего – при болезни Крона, полипах толстой кишки и неспецифическом язвенном колите.
Симптомы появления аденокарцином
Залог успешного лечения аденокарцином – своевременное обращение к проктологу. Но для этого нужно знать, как именно проявляется данная патология. К основным симптомам ее развития относятся:
Если игнорировать ухудшающееся самочувствие, со временем сигналы организма становятся более явными и болезненными. Так, на поздних стадиях аденокарциномы у больных нередко наблюдаются:
Диагностика заболевания
Аденокарцинома толстой кишки – распространенное онкологическое заболевание. Оно довольно хорошо изучено и легко диагностируется. Для выявления данной патологии применяют следующие варианты скрининга:
Скрининг проводится пациентам от 45 лет и старше. Частота и возраст завершения (80-85 лет) зависят от индивидуальных особенностей организма больного, состояния его здоровья, наследственности и ряда других факторов.
Если во время скрининга проктолог обнаружил у пациента опухоль, он берет ее образцы и отправляет их на биопсию (лабораторное исследование). Помимо этого для уточнения стадии развития аденокарцином используют следующие диагностические процедуры:
Если пациенту помимо операции показано консервативное лечение (при помощи медикаментов), он дополнительно проходит молекулярно-генетический тест. Проводится забор образцов, которые впоследствии проверяют на микросателлитную нестабильность, наличие BRAF, RAS и других мутаций. По результатам проверки план лечения корректируются.
Варианты лечения аденокарциномы
Единственный действенный способ борьбы с аденокарциномой – ее удаление. Однако в зависимости от стадии развития патологии и состояния здоровья пациента степень хирургического вмешательства может довольно сильно разниться. Так:
При второй и третьей стадиях проводится резекция, которая обычно также затрагивает соседние, также пораженные онкологией ткани и органы. Если состояние пациента позволяет, проводят лапароскопию. Данная процедура считается более щадящей, поскольку после нее реабилитация протекает быстрее, а число спаек в кишечнике и шрамов на животе – значительно меньше, чем при других вариантах хирургического вмешательства.
Когда аденокарциномы развиваются до четвертой стадии, для борьбы с ними используются циторедуктивные операции. Хирург обнаруживает все опухолевые очаги в брюшной полости и иссекает их. Если удаление всех аденокарцином по каким-то причинам невозможно, врач вырезает те участки, где зона поражения превышает 1 см.
Помимо этого на 2-4 стадиях также могут проводиться:
Если болезнь настолько запущена, что провести перечисленные процедуры не представляется возможным, прибегают к паллиативным вмешательствам. Они предотвращают осложнения, характерные для аденокарцином, летальные кровотечения, а также способствуют восстановлению проходимости кишечника.
Запомните, чем раньше вы начнет лечение, тем выше ваше шансы на успешное исцеление. Поэтому, если ваше самочувствие ухудшилось, записывайтесь. Специалисты медицинского центра «Гармония» помогут вам забыть об аденокарциноме толстой кишки раз и навсегда.
Аденокарцинома кишечника
Стадии заболевания
Если поставлена аденокарцинома кишечника, стадии определяются при помощи разных классификаций. Есть более простая – английская, но в российской практике часто используют ту классификацию, которая была установлена еще во времена СССР. Она предполагает, что аденокарцинома кишечника имеет четыре основных стадии с дополнительными вариантами:
Как и в случае с любым другим раком, аденокарцинома толстого кишечника усложняется по мере повышения стадии, поэтому с каждой ступенью требует все более серьезного лечения.
Факторы риска
К серьезным факторам риска относятся полипы толстой кишки, из которых нередко развивается аденокарцинома кишечника. На такую трансформацию влияет множество факторов, например, площадь основания самих полипов, их количество. Наиболее опасны множественные образования.
К факторам риска в плане заболеваний относятся и хронические воспаления толстой кишки, в том числе неспецифический язвенный колит. Такое заболевание, если оно длится около 20 лет, практически в 50% случаев приводит к раку. Под угрозой находятся и люди с болезнью Крона, диффузным семейными полипозом толстой кишки, а также наследственностью – если у родственников была аденокарцинома толстого кишечника или же другие виды рака.
Также есть и другие факторы риска:
Все, перечисленное списком, в отличие от конкретных заболеваний, не становится причиной рака напрямую. Это лишь те факторы, из-за которых аденокарцинома толстого кишечника рискует развиться с большей вероятностью.
Симптомы аденокарциномы кишечника
Рак кишечника аденокарцинома не имеет специфических проявлений, поэтому у него будут общие симптомы:
Опасность заключается в том, что аденокарцинома кишечника имеет проявления, которые очень похожи, например, на геморрой. То есть без участия врача и тщательной диагностики обнаружить у себя такую проблему нельзя. Вот почему при обнаружении любых из перечисленных неспецифических симптомов необходимо обращаться к проктологу.
Диагностика
Диагностика такого рака проводится по нескольким направлениям:
Большое значение для выявления такого типа рака имеют скрининговые исследования. Регулярные дополнительные исследования рекомендуются людям старше 50 лет, а также лицам, у которых были обнаружены геморрой, разные воспалительные заболевания толстой кишки, новообразования другого характера. Также в процессе самого исследования важно дифференцировать разные заболевания и правильно поставить диагноз.
Лечение аденокарциномы кишечника
Когда поставлена аденокарцинома кишки, стадии определены и выявлены все особенности заболевания, назначается лечение.
Хирургическое вмешательство
Если поставлен диагноз аденокарцинома, операция требуется во многих ситуациях. Чаще всего, если опухоль поразила не только слизистый, но и подслизистый слой кишки. При небольших размерах опухоли ее удаление производится через задний проход. Также операция делается одномоментно или поэтапно – второй вариант характерен для тех случаев, когда вторжения метастазов довольно обширны и захватывают другие органы.
Лучевая терапия
Данный метод используют перед хирургическим вмешательством, если опухоль выросла через все слои кишки либо обнаружены метастазы. Курс лучевой терапии занимает несколько дней, после чего делается операция. Также есть ситуации, когда данный вид терапии применяется более длительное время с перерывами, а вопрос об операции решается отдельно.
Химиотерапия
Если обнаружена аденокарцинома кишечника на третьей или четвертой стадии, химиотерапия назначается в виде самостоятельного вида лечения или в комплексе с лучевой терапией. «Химию» проводят как до, так и после хирургического вмешательства. В ряде случаев требуется профилактическая химиотерапия.
Если удалена аденокарцинома кишечника, после операции нужно находиться в больнице под наблюдением врачей. А после лечения пациент еще два года наблюдается у врача каждые 6 месяцев, сдает анализы и проходит обследования. Это нужно для того, чтобы избежать рецидивов, вовремя принять необходимые меры.
Прогнозы
Вначале статьи мы уже вкратце упомянули о прогнозах в зависимости от типа рака (см. «Классификация аденокарциномы кишечника»), но немного уточним этот момент. Если поставлена аденокарцинома кишечника, прогноз зависит как от стадии, так и от особенностей, течения самого заболевания. На самых первых этапах, если рак обнаружен вовремя, процент излечения может достигать 97-99% случаев. Ко второй стадии этот показатель снижается примерно на 7%, а начиная с третьей стадии риски сильно возрастают – излечение происходит в 60-70% случаев.
Однако важно помнить: какой бы ни была стадия, всегда есть индивидуальный фактор. При наличии диагноза аденокарцинома кишечника, прогноз может быть не самым благоприятным, а исход более удачным. Очень многое в лечении зависит и от настроя самого пациента, от его окружения.
Профилактические мероприятия
Профилактика в данном случае максимально простая: чтобы избежать проблем с кишечником, приводящих к раку, нужно правильно питаться, соблюдать питьевой режим, обязательно двигаться и следить за весом. Если среди родственников кто-то болел раком, проконсультируйтесь у специалистов. При отсутствии такой наследственности не забывайте о скрининговых исследованиях, начиная с 50 лет.
Бережно и внимательно относиться к своему здоровью, а также вести здоровый образ жизни – лучшая профилактика. Это не гарантирует того, что аденокарцинома никогда не разовьется, но риски такой проблемы будут намного меньше.
Как записаться к специалисту в онкоцентр «София»
Записаться на прием к специалистам онкологического центра «София» можно на сайте – пациенту необходимо внести в соответствующие поля свое имя, номер телефона и адрес электронной почты. Администраторы клиники совершат ответный звонок после обработки полученных данных.
Специалисты информационной службы клиники готовы ответить на любые вопросы и забронировать удобную для пациентов дату визита по телефону +7(495)995-00-34.
Онкологический центр «София» расположен на территории центрального административного округа Москвы по адресу 2-й Тверской-Ямской переулок, дом 10. Удобная локация позволит пациентам быстро добраться до клиники от станций метро «Маяковская», «Новослободская», «Тверская», «Чеховская» и «Белорусская».
Аденокарцинома кишечника
Аденокарцинома кишечника – это злокачественное опухолевое новообразование, которое поражает любой отдел кишечника и берет свое начало из эпителиально-железистых клеток слизистой оболочки. Развитие аденокарциномы является опасным и распространенным заболеванием. Опухоль характеризуется бессимптомным течением и диагностировать рак кишечника врачи проктологи могут на последних стадиях развития аденокарциномы, когда лечение не имеет смысла и приходиться оперативно вмешиваться хирургическим методом.
Отделы кишечника:
Питание всегда занимало одно из центральных мест в жизни человека. Нарушение процесса пищеварения приводит к массе проблем, как в физическом, так и в психологическом плане. Кишечник выполняет множество поддерживающих нормальную жизнедеятельность функций. Желудок получает пищу, а кишечник занимается ее измельчением, перевариванием, всасыванием питательных веществ и выведением продуктов жизнедеятельности человека. Кишечник состоит из нескольких отделов – тонкого и толстого.
 |
Тонкий кишечник
Толстый кишечник
Аденокарцинома толстого кишечника имеет ту же природу и возникает из слизистых клеток эпителия, которые располагаются внутри кишки. Далее, с ростом опухоли, присоединятся и симптомы, которые схожи с опухолью тонкого кишечника. Развиваются проблемы с пищеварением, частое вздутие живота, запоры сменяются диареей, прохождение грубой волокнистой пищи затрудняется. При этом, она имеет излюбленные места локализации. К ним относится сигмовидная, слепая и прямая кишка. Раковая опухоль толстой кишки, среди онкологических заболеваний, занимает четвертое место по распространенности. Заболевание аденокарциномы толстоко кишечника выявить на ранних стадиях сложно, болезнь протекает бессимптомно и ее проблематично диагностировать на начальном этапе.
Опухоль сигмовидной кишки
Заболеванию аденокарциномой кишечного типа этого отдела, чаще всего подвержены категории людей, которые имеют следующие предрасполагающие факторы:
Преклонный возраст. Малоподвижный образ жизни. Частые запоры, которые травмируют слизистую кишечника при натуживании. Наличие полипов в просвете кишки, терминального илеита, дивертикулов. Заболевание неспецифическим язвенным колитом.
Развитие данного вида заболевания идет по следующему сценарию. Возникает хронически травмируемый грубыми каловыми массами участок слизистой оболочки. Далее, в связи с постоянной травматизацией, клетки эпителия перерождаются и приобретают характеристики роста раковой опухоли – начинают активно делиться, теряют связь с окружающими клетками, утрачивают свою функцию, активно прорастают в окружающие ткани. До тех пор, пока опухоль в диаметре составляет менее полтора сантиметра, метастазы не распространяются по кровяному руслу.
Когда опухоль занимает уже половину просвета трубки, появляются единичные метастазы в регионарные лимфатические узлы, которые выполняют роль коллекторов и не пускают опухолевые клетки дальше. После полного перекрытия кишки, метастазы распространяются по всему организму и активно прорастают в окружающие ткани.
Опухоль слепой кишки
Механизм возникновения опухоли примерно такой же, как и тот что описан выше. Обычно аденокарцинома слепой кишки встречается у двух категорий больных – у детей или пожилых. Росту предшествует так называемое состояние «рак на месте» или рост полипов.
Опухоль прямой кишки
Аденокарцинома с локализацией в прямой кишке – встречается наиболее часто и обычно у людей старшего возраста. Возникновение данного вида заболевания специалисты связывают с такими факторами, как несбалансированное питание, слишком большое количество грубых волокон в пище, отсутствие клетчатки. Так же существует вероятность заболеть при хроническом контакте с химическими канцерогенами, инфицировании вирусом папилломы человека. Локализация опухоли может быть следующая:
Анальная, Ампулярная, Надампулярная
Не существует единого мнения по поводу точной причины развития аденокарциномы кишечника, но часто употребление жирной пищи, недостаточное употребление растительной клетчатки, чрезмерный прием мясных продуктов, злоупотребление алкоголем и наличие в анамнезе колитов и других воспалительных заболеваний кишечника могут способствовать ее образованию.
Выделяют четыре стадии аденокарциномы кишечника:
Первая стадия Симптоматика отсутствует, опухоль находится в слизистой оболочке кишечника, ее размеры не более двух сантиметров, метастазы отсутствуют.
Вторая стадия появление и ощущение дискомфорта в кишечнике. В кале могут обнаруживаться прожилки крови. Появляются проблемы с опорожнением кишечника – диарея сменяется запорами. Снижается трудоспособность, увеличивается ощущение слабости и недомогания. Развивается потеря веса. Метастазы единичные в регионарные лимфатические узлы. Размеры в пределах десяти сантиметров.
Третья стадия аденокарциномы кишечника – размеры опухоли достигают того, что перекрывается больше половины просвета кишки, рост распространяется в другие слои кишки и окружающие органы и ткани. Метастазы распространяются в регионарные лимфоузлы в большом количестве. Из-за потери крови, снижается уровень гемоглобина и развивается хроническая железодефицитная анемия.
Четвертая стадия характеризуется распространением множества метастазов по всему организма человека. Страдает головной мозг, печень, легкие, позвоночный столб. Затрагиваются окружающие кишечник органы, в которые проникает опухоль. Развивается кишечная непроходимость, возможны профузные кровотечения, рвота кишечным содержимым, сложнейший болевой синдром, который может не купироваться опиоидами. Развивается кахексия организма и тяжелый интоксикационный синдром. Далее – летальный исход.
Симптомы аденокарциномы
Как правило, более 70 % всех раковых опухолей толстой кишки располагаются в нижнем отделе кишечника, поэтому выявить их можно с помощью метода пальпации или ректороманоскопии. Если место дислокации располагается высоко, то специалист использует колоноскопию. А для того чтобы выполнить забор материала для гистологического обследования, врач прибегает к колоноскопии, которая помогает отобрать образец.
К лечению аденокарциномы кишечника подходят операционно-хирургически. Разумеется, для проведения операции следует выявить размер опухоли и ее расположение. Успешность операции зависит от подготовки пациента и его состояния, от соблюдения диеты назначенной врачом. Операция на прямой кишке считается одной из самой сложной операцией на кишечнике.
Аденокарцинома толстой кишки low grade что это значит у мужчин
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава РФ; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
Новое в классификации злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки. (ВОЗ, 2019, 5-е издание)
Журнал: Архив патологии. 2020;82(3): 38-46
Олейникова Н. А., Мальков П. Г., Данилова Н. В. Новое в классификации злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки. (ВОЗ, 2019, 5-е издание). Архив патологии. 2020;82(3):38-46.
Oleynikova N А, Mal’kov P G, Danilova N V. Changes in the classification of malignant colon epithelial neoplasms. (WHO, 2019, 5th edition). Arkhiv Patologii. 2020;82(3):38-46.
https://doi.org/10.17116/patol20208203138
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
В настоящее время классификация аденокарцином по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома (код МКБ-О: 8201/3), веретеноклеточная карцинома (8032/3), плоскоклеточная карцинома (8070/3), добавлены карцинома с саркоматозным компонентом (8033/3), дискогезивная (poorly cohesive) карцинома (8490/3) и аденомоподобная карцинома (8262/3). В качестве важных гистологических характеристик в Заключении необходимо указывать наличие лимфатической инвазии, интра- и экстрамуральной сосудистой инвазии, периневральной инвазии, степени злокачественности, «опухолевого почкования» (tumor budding) и характер иммунного окружения. В 5-м издании классификации добавлен большой раздел, посвященный молекулярной диагностике и молекулярным прогностическим факторам колоректального рака. Найдены соответствия между двумя различными классификациями, основанными на двух различных подходах: геномном (по ДНК) и транскриптомном (по РНК). В соответствии с геномной классификацией выделены две большие группы колоректального рака: гипермутационные и негипермутационные, которые соответствуют молекулярным путям с развитием микросателлитной и хромосомной нестабильности соответственно. Раздел нейроэндокринных опухолей существенных изменений не претерпел. Не рекомендовано использовать термин «карциноид» для обозначения нейроэндокринной опухоли G1, т.е. термин «карциноид» исключен.
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава РФ; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
Новая классификация опухолей толстой и прямой кишки WHO 2019, 5-е издание [1] выглядит довольно стройной, чрезвычайно краткой и включает только эпителиальные новообразования, разделенные на две группы: доброкачественные и злокачественные новообразования. Наша публикация посвящена классификации злокачественных новообразований (табл. 1). Ранее входившие в классификацию мезенхимальные опухоли и лимфомы из классификации исключены и вынесены в отдельный раздел.
Таблица 1. Новая классификация злокачественных опухолей ободочной и прямой кишки
Примечание. *NOS — not otherwise specified (без дополнительных уточнений).
Частота возникновения колоректального рака стремительно растет и регистрируется преимущественно в странах с высоким доходом, причем отмечается тенденция к развитию заболевания в молодом возрасте. В 2018 г. заболеваемость колоректальным раком занимала 2 место в мире у женщин и 3 место у мужчин [1].
Аденокарциномы
Морфологическая классификация аденокарцином по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома (8201/3), веретеноклеточная карцинома (8032/3), плоскоклеточная карцинома (8070/3), добавлены карцинома с саркоматозным компонентом (8033/3), дискогезивная (poorly cohesive) карцинома (8490/3) и аденомоподобная карцинома (8262/3).
Карцинома с саркоматозным компонентом. Характеризуется недифференцированными фокусами с наличием саркомоподобных признаков, таких как веретеноклеточный компонент или рабдоидные фигуры. Прогноз крайне неблагоприятный. Как правило, опухоли имеют большой размер, рабдоидные клетки с яркими внутрицитоплазматическими рабдоидными тельцами. Опухолевые клетки часто разрознены и заключены в миксоидный матрикс. Могут встречаться плеоморфные гигантские или веретеновидные клетки наряду с фокусами железистой дифференцировки. Характерно отсутствие ядерного окрашивания при иммуногистохимическом определении SMARCB1 (INI1).
Аденомоподобная карцинома. Ранее называлась «ворсинчатая», или «инвазивная папиллярная аденокарцинома», представляет собой инвазивную аденокарциному, в которой более 50% «инвазивных зон» (дословный перевод) похожи на ворсинчатые структуры аденомы с дисплазией low-grade. Характеризуется высокой частотой мутаций в гене KRAS и благоприятным прогнозом. Диагноз с помощью биопсии труден.
Зубчатая аденокарцинома. Критерии постановки диагноза не изменились. Частота встречаемости 10—15% от всех колоректальных раков. Морфология опухоли должна быть похожа на зубчатые образования с наличием зубчатого просвета, возможен муцинозный компонент. Опухолевые клетки имеют низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Критерии этого подтипа весьма условны, поскольку при различных степенях дифференцировки и выраженности клеточной атипии оценить наличие зубчатого просвета и его «истинность» крайне затруднительно. Однако по сравнению с предыдущим изданием принципиально новых диагностических критериев или маркеров не добавлено.
Дискогезивная (poorly cohesive) аденокарцинома. Описание и критерии постановки не приведены, несмотря на ее наличие в классификации. Учитывая общий с перстневидно-клеточной аденокарциномой код МКБ-О (8490/3), отсутствие критериев нельзя считать критичным, однако с практической точки зрения неясно, в каких случаях пользоваться данной рубрикой. Такие опухоли ранее описаны при раке желудка, для колоректального рака этот подтип введен впервые. Смеем предположить, что критерии для толстой кишки те же, что и для желудка: изолированные или сгруппированные в мелкие кластеры опухолевые клетки, которые могут быть не только перстневидными, но и напоминать гистиоциты, лимфоциты, плеоморфные с резко атипичным ядром или ярко выраженной эозинофильной цитоплазмой и выраженной стромальной реакцией.
Аденоплоскоклеточная карцинома по-прежнему осталась в классификации и описана как редкий (частота менее 0,1%) тип, сочетающий в себе признаки аденокарциномы и плоскоклеточной карциномы (рис. 1).
Рис. 1. Аденоплоскоклеточный рак толстой кишки.
Окраска гематоксилином и эозином, об. ×20.
Авторы по-прежнему настоятельно рекомендуют оценивать степень злокачественности по двухступенчатой шкале — low- и high grade по самому злокачественному компоненту, а не по степени дифференцировки опухоли (G1, G2, G3). Основные востребованные критерии колоректального рака [1]:
‒ степень дифференцировки: Low/High;
‒ глубина инвазии (по TNM);
‒ наличие (лимфо)васкулярной инвазии: интрамуральная сосудистая, экстрамуральная сосудистая инвазия, лимфатическая инвазия;
‒ периневральный рост: есть / нет;
‒ край резекции (проксимальный, дистальный, хирургический): позитивный, негативный, расстояние в сантиметрах;
‒ качество образцов краев резекции;
‒ количество выявленных лимфатических узлов;
‒ количество лимфатических узлов с метастазами;
‒ наличие ответа на терапию: есть (частичный или полный) / нет;
‒ микросателлитный статус/наличие белков системы репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6,м PMS2): микросателлитно-стабильная, микросателлитно-нестабильная; окрашивание с белками системы репарации ДНК отсутствует или присутствует;
‒ статус опухолевого почкования;
‒ наличие/отсутствие соответствующих мутаций.
В качестве важных гистологических характеристик в Заключении необходимо указывать наличие лимфатической инвазии, интра- и экстрамуральной сосудистой инвазии, периневральной инвазии, степени злокачественности, опухолевого почкования (tumor budding) и характер иммунного окружения [2]. Все эти параметры, за исключением последнего, ассоциированы с плохим прогнозом, а иммунное окружение — с благоприятным (табл. 2). Также важно отмечать наличие позитивных/негативных краев резекции (проксимального, дистального и края резекции клетчатки) — считается положительным, если расстояние между опухолью и краем резекции менее 1 мм. В стадировании колоректального рака принципиальных изменений не выявлено, кроме введения новой подрубрики M1c — наличие метастазов на брюшине независимо от поражения соседних органов (ранее эти случаи кодировались M1b).
Таблица 2. Гистологические прогностические факторы колоректального рака [1]
Примечание. *HR — hazard ratio — соотношение рисков,**CI — confidence interval — доверительный интервал.
В новую классификацию введены дополнительные характеристики опухоли: опухолевое почкование (tumor budding) и иммунное микроокружение. В тексте 5-го издания подробных инструкций к определению данных параметров не приводится, однако указаны ссылки на релевантные источники, которые рекомендуется использовать.
Консенсус «International Tumor Budding Consensus Conference» в марте 2015 г. в Бостоне [3] определил опухолевое почкование (tumor budding) как единичные клетки или как кластеры не более чем из 4 клеток (5 клеток и более именуются плохо дифференцированными кластерами), которые находятся в инвазивном крае опухоли и расцениваются как независимый прогностический фактор колоректального рака. Отмечено, что опухолевое почкование должно быть оценено на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, при всех возможных вариантах, за исключением случаев с выраженным перитуморальным воспалением и фрагментацией желез; в некоторых случаях следует проводить иммуногистохимическое типирование. В дооперационных биопсиях следует использовать метод горячей точки (hotspot 1 ). В операционном материале может быть использован как метод hotspot, так и подсчет на 10 полях зрения. Инвазивный край с формированием опухолевых почек (budding) и плохо дифференцированных кластеров в общую оценку степени злокачественности опухоли не включаются, так как являются отдельным прогностическим фактором.
Таблица 3. Нормализация количества опухолевых почек для разных типов микроскопов [4, 5]
Метод определения количества опухолевых почек «hotspot» включает в себя следующие этапы (рис. 2):
1) выбор микропрепарата с наибольшей глубиной инвазии;
2) обзорный просмотр препарата при об. ×10 для определения горячей точки, hotspot — на 10 полях зрения вдоль инвазивного края в операционном материале (см. рис. 2, а) и на всех полях зрения вдоль инвазивного края при pT1-эндоскопическом материале (см. рис. 2, б);
Рис. 2. Иллюстрация к методу определения опухолевых почек «hotspot».
Описание рисунков приводится в тексте.
3) подсчет опухолевых почек в выбранной области (hotspot) при об. ×20 (рис. 3);
4) нормализация опухолевых почек по формуле с учетом коэффициента пересчета из табл. 3.
Рис. 3. Опухолевые почки (tumor budding) в инвазивном крае опухоли.
Окраска гематоксилином и эозином, об. ×20.
Формула подсчета опухолевых почек:
где Bd — budding, опухолевые почки на площадь 0,785 мм 2 ; N — количество почек, подсчитанное при об. ×20; F — коэффициент пересчета (см. табл. 3).
Полученное значение Bd стандартизовано:
Bd1 2 2 (Low grade) — 0—4 почки;
Bd2 (Intermediate) — 5—9 почек;
Bd3 (High grade) — 10 почек и более.
В некоторых гистологических подтипах колоректального рака (муцинозном, перстневидно-клеточном, медуллярном и микропапиллярном) оценку опухолевых почек следует проводить с осторожностью:
— в муцинозных и перстневидно-клеточных карциномах опухолевые почки, расположенные в озерах слизи, считать не следует;
— в медуллярной карциноме в зоне выраженного воспалительного инфильтрата разрозненные опухолевые клетки не отличаются от истинных опухолевых почек, поэтому считать их следует с большой осторожностью;
— в микропапиллярной карциноме не следует в подсчет опухолевых почек включать плохо дифференцированные кластеры (5 клеток и более);
— во всех типах аденокарцином фрагментация желез в зоне выраженного (часто нейтрофильного) воспалительного инфильтрата также может быть с трудом отличима от опухолевых почек.
В случаях, когда точное количество опухолевых почек не может быть посчитано, в Заключении следует писать: «опухолевые почки не могут быть оценены», с последующим пояснением. В материале резекций прямой кишки по поводу рака после неоадъювантной терапии опухолевые почки не следует считать, поскольку в этих случаях их прогностическое значение не доказано.
Опухолевое почкование имеет доказанное прогностическое значение в трех ситуациях:
1) в случаях эндоскопических резекций pT1-раков, когда опухолевое почкование ассоциировано с метастазами в лимфатические узлы, показана хирургическая резекция;
2) у пациентов со II стадией, когда опухолевое почкование ассоциировано с короткой безрецидивной выживаемостью, целесообразна адъювантная терапия;
3) при оценке статуса опухолевого почкования в пред- операционной биопсии, что может помочь пациенту в выборе неоадъювантной терапии и потенциально предсказать регрессию опухоли.
Наличие иммунного микроокружения ассоциировано с лучшим прогнозом и микросателлитной нестабильностью (как независимым от прогноза фактором). Иммунное окружение следует оценивать по опухольинфильтрирующим лимфоцитам и тканевой реакции, подобной болезни Крона (Crohn) [2]:
— тканевая реакция, подобная болезни Крона, — более 3 лимфоидных фолликулов в фокусе выраженной воспалительной реакции;
— опухольинфильтрирующие лимфоциты (TILs) — наличие лимфоцитов (но не гранулоцитов) строго между опухолевыми клетками, считается на 5 полях зрения при об. ×40, среднее значение TILs вычисляется как общее количество лимфоцитов, деленное на 5.
Показано, что среднее число более 2 TILs в поле зрения и выраженная тканевая реакция, подобная болезни Крона, являются независимыми благоприятными прогностическими факторами. Другая известная схема подсчета TILs, основанная на рекомендациях International TILs Working Group, была предложена Y. Iseki и соавт. [6], однако в официальной классификации она не упоминается.
Для оценки опухолевого ответа на терапию предлагается использовать любую из нижеприведенных шкал оценки (табл. 4).
Таблица 4. Сравнительная характеристика систем оценки ответа опухоли на терапию [7, 8]
Примечание. AJCC — American Joint Committee on Cancer; MSKCC — Memorial Sloan Kettering Cancer Center; * — в оригинальной работе — пищеводная стенка.
Диагностическая молекулярная патология
В 5-м издании классификации добавлен большой раздел, посвященный молекулярной диагностике и молекулярным прогностическим факторам колоректального рака. Найдены соответствия между двумя различными классификациями, основанными на двух различных подходах: геномном (по ДНК) и транскриптомном (по РНК).
В соответствии с геномной классификацией выделены две большие группы колоректального рака: гипермутационные и негипермутационные, которые соответствуют молекулярным путям с развитием микросателлитной и хромосомной нестабильности соответственно.
Гипермутационные раки (около 15%) имеют высокую частоту мутаций и часто ассоциированы с MSI из-за гиперметилирования промотера гена MLH1 или инактивации ДНК через механизм MMR (13%). Почти все опухоли имеют CpG-фенотип и множество неактивных (silenced) генов из-за гиперметилирования промотера. Малое число опухолей является наследственными и относится к синдрому Линча (Lynch) или соматическим мутациям в MMR. Около 2—3% раков относят к ультрамутационным с чрезвычайно высоким уровнем мутаций, характерной заменой нуклеотидов (C→А), приводящей к наличию мутации, инактивирующей корректирующую функцию экзонуклеазного домена ДНК-реплицирущего фермента POLE (или реже POLD1), что, в свою очередь, приводит к ошибкам при спаривании оснований во время репликации ДНК. Ультрамутационные и гипермутационные часто объединяют в единую группу, поскольку показана достоверно более высокая частота мутаций по сравнению с негипермутационными раками.
Негипермутационные раки (85%) микросателлитно-стабильны и имеют низкую частоту мутаций, однако в них наблюдается высокая частота изменений (увеличение/уменьшение) числа копий соматических генов (SCNA, somatic copy-number alteration) на уровне плеча хромосомы. Гены, которые часто мутированы в негипермутированных раках, — APC (80%), TP53 (60%), KRAS (45%), а также другие (табл. 5).
Таблица 5. Самые частые мутации и локусы изменения числа копий участков хромосом в гипермутационных и негипермутационных раках
Чаще всего данные изменения (табл. 6) находят отражения в WNT-, MAPK- и PI3K-сигнальных путях и в инактивации TGF-β- и p53-ингибиторных путей, что может служить основой для таргетной терапии. WNT-сигнальный путь активируется в 97% гипермутационных раков и в 93% негипермутационных.
Впервые достигнут консенсус по молекулярным подтипам колоректального рака (рис. 4). На основании транскриптомного профиля выделены четыре подтипа (consensus molecular subtype, CMS). Почти все гипермутационные (по генетической классификации) раки относятся к первой категории (CMS1, MSI-immune, 14%). Эти раки характеризуются частыми мутациями гена BRAF, метиляторным фенотипом, низкими SCNA, выраженным иммунным ответом — инфильтрацией CD8+ лимфоцитами, что обусловливает потенциальный ответ на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Остальные микросателлитно-стабильные раки делятся на три подтипа: CMS2 (канонические, 37%), CMS3 (метаболические, 13%) и CMS4 (мезенхимальные, 23%). Тем не менее около 13% всех колоректальных раков не укладываются в достигнутый консенсунс, представляют собой раки с переходным фенотипом или внутриопухолевой гетерогенностью и отнесены к неклассифицируемому подтипу (см. рис. 4).
Рис. 4. Геномная и транскриптомная классификации колоректального рака [1].
Выделены биомаркеры с установленным предикторным значением и биомаркеры с частично установленным предикторным значением или находящиеся в стадии разработки (см. табл. 6).
Таблица 6. Предиктивные маркеры колоректального рака [1]
Биомаркеры с установленным предикторным значением
RAS-гены, к которым относятся KRAS и NRAS, имеющие терапевтическое значение. По международным рекомендациям подлежат анализу 12, 13, 59, 61, 117 и 146-й кодоны генов KRAS и NRAS, поскольку они коррелируют с устойчивостью к моноклональным антителам к внеклеточному домену EGFR (HER1). Эти антитела (цетуксимаб и панитумумаб) предотвращают димеризацию EGFR и последующее развитие онкогенных сигнальных путей. Почти 50% колоректальных раков имеют мутации гена KRAS и устойчивы к анти-EGFR-терапии, однако оставшиеся 40—60% опухолей с геном KRAS дикого типа хорошо отвечают на данную терапию.
BRAF. Мутации гена BRAF (чаще в районе 600-й аминокислоты, V600E) сопряжены с неблагоприятным прогнозом, используются для исключения синдрома Линча. Есть данные об отсутствии эффекта от анти-EGFR-терапии у пациентов с мутацией V600E.
Микросателлитная нестабильность. Наличие микросателлитной нестабильности — ключевой момент при синдроме Линча. Микросателлитная нестабильность, ассоциированная с геном BRAF дикого типа, является предиктором хорошего прогноза. С терапевтических позиций микросателлитная нестабильность снижает эффект от химиотерапии фторурацилом и является основанием для назначения иммунотерапии опухоли, в том числе блокаторов PD-L1, особенно в тех случаях, когда традиционная терапия не оказала эффекта.
Биомаркеры с частично установленным предикторным значением или находящиеся в стадии разработки
Успех PD-1/PD-L1-ингибиторов в лечении микросателлитно-нестабильных раков является обнадеживающим, однако имеет много ограничений в биологии и стадии опухоли.
Ген PIK3CA кодирует каталитическую субъединицу PI3K и подвержен мутациям в 10—20% случаев колоректального рака, которые затрагивают преимущественно экзоны 9 и 20. В колоректальных раках с геном RAS дикого типа мутации гена PIK3CA ассоциированы с неблагоприятным прогнозом и плохим ответом на терапию моноклональными антителами к EGFR. С другой стороны, мутация PIK3CA сопряжена с успешной адъювантной терапией ацетилсалициловой кислотой.
c-Met, рецепторная тирозинкиназа часто гиперэкспрессируется в гастроинтестинальных опухолях; аберрантная экспрессия, активация, амплификация и мутация гена MET наблюдаются в некоторых группах колоректального рака и могут являться потенциальными предиктивными маркерами к терапии ингибиторами c-Met.
«Жидкостная биопсия» — анализ периферической крови пациента. Может быть использована в диагностике метастатического колоректального рака и для определения предиктивных маркеров противоопухолевой терапии. Среди всех потенциальных тестов (обнаружение циркулирующих опухолевых клеток, экзосом, внеклеточной ДНК) выявление мутаций в генах (K)RAS и BRAF-мутаций сейчас доступно в некоторых центрах и с большой вероятностью станет широко распространено в ближайшем будущем.
Любопытно отсутствие упоминания о маркерах стволовых клеток и опухолевого микроокружения, которые являются активно развивающимися областями в онкологии и которым посвящено большое количество публикаций.
Нейроэндокринные опухоли. Раздел нейроэндокринных опухолей существенных изменений не претерпел и включает:
‒ нейроэндокринную опухоль (NET);
‒ нейроэндокринную карциному (NEC);
‒ смешанную нейроэндокринную/ненейроэндокринную карциному (8154/3), которая ранее именовалась как смешанная аденонейроэндокринная карцинома (8244/3).
Нейроэндокринные опухоли чаще развиваются в прямой кишке, отмечается незначительное увеличение заболеваемости в 1,5 раза за последние 20 лет. Не рекомендовано использовать термин карциноид для обозначения нейроэндокринной опухоли G1, т.е. термин карциноид исключен. Добавлена новая подрубрика — нейроэндокринная опухоль G3 с кодом, идентичным нейроэндокринной опухоли G2 (8249/3), однако критерии еще не определены.
Заключение
Классификация аденокарцином толстой кишки по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома, веретеноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, добавлены карцинома с саркоматозным компонентом, дискогезивная (poorly cohesive) карцинома и аденомоподобная карцинома. Введены дополнительные характеристики опухоли — опухолевое почкование (tumor budding) и иммунное микроокружение, имеющие прогностическое значение. На основании секвенирования генома выделены гипермутационные и негипермутационные раки и на основании транскриптомного профиля CMS1 (раки с MSI, 14%), CMS2 (канонические, 37%), CMS3 (метаболические, 13%), CMS4 (мезенхимальные, 23%), а также неклассифицируемый подтип (около 13%).
Работа выполнена в рамках госзадания ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова с использованием оборудования, приобретенного по Программе развития ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова до 2020 г.
1 Зона с максимально выраженным процессом, опухолевым почкованием.