Лечение моноклональными антителами что это
Моноклональные антитела
Моноклональные антитела
Антитело представляет собой особый белок, который прикрепляется к «чужому» белку, называемому антигеном, позволяя другим компонентом иммунной системы уничтожать опасные или чужеродные клетки.
В настоящее время разрабатываются и используются антитела, которые специфически нацелены на определенный антиген на поверхности клетки. Такие антитела называются моноклональными.
Для создания моноклонального антитела необходимо точно подобрать мишень- антиген. Для онкологических заболеваний- это достаточно сложный процесс, т.к. раковые клетки очень близки по своей структуре к здоровым клеткам организма, вследствие чего данный вид терапии может применятся не на всех видах рака. Однако, исследование биологии опухолевых клеток продолжается, что способствует разработки все новых моноклональных антител.
Существует несколько типов моноклональных антител:
Простые моноклональные антитела
Механизм действия простых моноклональных антител различен. Некоторые повышают иммунный ответ на опухолевые клетки, прикрепляясь к ним и действуя как маркер для иммунной системы организма.
Некоторые моноклональные антитела повышают иммунный ответ, воздействуя на специфические контрольные точки иммунного взаимодействия между клетками (см. соответствующий раздел)
Другие моноклональные антитела прикрепляются и блокируют антигены на раковых клетках (или других соседних клетках), которые помогают опухолевым клеткам расти или распространяться.
Конъюгированные моноклональные антитела
Моноклональные антитела, присоединенные к химио- или к радио- препарату, называются конъюгированными моноклональными антителами. В данном случае моноклональное антитело используется как «высокоточное» средство доставки препарата, что уменьшает повреждение нормальных клеток.
Биспецифические моноклональные антитела
Такие препараты состоят из частей 2 разных моноклональных антител, что означает, что они могут одновременно прикрепляться к двум различным белкам.
Моноклональные антитела для лечения мигрени
Что такое моноклональные антитела и как они помогают лечить мигрень.
О каких препаратах идет речь?
Эренумаб (Иринэкс в России, Aimovig на Западе), Фреманезумаб (Аджови, Ajovy), Галканезумаб (Эмгалити, Emgality) и Эптинезумаб (Vyepti). В России в 2020 году выходят первые два из списка, остальные должны появиться через 1-2 года.
Что такое моноклональные антитела? Это что-то связанное с иммунитетом?
И да и нет. Мы все знаем, что антитела – это особые молекулы нашей иммунной системы, которые борются с вирусами и бактериями. Их ключевая особенность – высокая специфичность (избирательность) в отношении какой-то одной мишени, против которой они были созданы организмом.
Именно поэтому мы можем болеть гриппом каждый год, даже если уже болели им раньше: вирус гриппа всегда чуть-чуть меняется от года к году, а наши старые антитела уже его не узнают. А прививка от кори или краснухи действует очень долго, так как эти вирусы не подвержены изменениям и наши антитела хорошо их узнают.
Именно избирательность антител, то есть, то, что они как ключ к замку подходят только к одной цели, позволила использовать их в медицине. Если мы знаем какую-ту особенную мишень в заболевании (например особенность раковой клетки), то можем создать антитела в лаборатории именно против этой раковой клетки и не будет необходимости «выжигать» химиотерапией все клетки подряд. Именно поэтому терапия моноклональными антителами впервые появилась в онкологии в конце 20-го века.
Затем, по мере того, как ученые стали узнавать биологические основы других болезней, этот подход к лечению стал проникать и в другие области медицины. Сейчас моноклональные антитела успешно используют в лечении псориаза, рассеянного склероза, ревматических заболеваний, астмы, а теперь – и мигрени.
И на какие мишени мы можем действовать моноклональными антителами при мигрени?
При мигрени мы можем заблокировать специальный белок CGRP или его рецептор.
Что такое CGRP?
Аббревиатура расшифровывается как Calcitonin gene-related peptide (Кальцитонин-ген родственный пептид). Это один из медиаторов боли, который выделяется в системе тройничного нерва и отвечает за головную боль при приступе мигрени. Можно сказать, что CGRP ручки громкости: чем его больше выделилось, тем сильнее и мучительнее боль.
Как связаны тройничный нерв и мигрень? Мигрень – это же изменение тонуса сосудов?
Как раз сосуды при мигрени почти или совсем ни при чем. «Сосудистая» теория мигрени была актуальна в середине прошлого века. В последние 20-30 лет стало ясно, что причина мигрени в нарушении работы головного мозга, точнее, отдельных его частей (система тройничного нерва, гипоталамус, кора головного мозга). Ученые обнаружили вещества, концентрация которых повышается при приступе мигрени (CGRP, PACAP, VIP) и придумали новые революционные препараты.
Как действуют эти препараты?
Они блокируют путь возникновения боли, в котором участвует белок CGRP. Есть две схемы: по одной работают препараты фреманезумаб, галканезумаб, эптинезумаб. Они блокируют сам белок. Эренумаб работает по-другому: влияет на рецептор, особую зону на поверхности клетки, чувствительную к этому белку. Но в целом принцип работы у препаратов общий – прервать “путь боли” с участием белка CGRP. Мы можем повлиять на этот путь или заблокировав сам белок CGRP с помощью фреманезумаба, галканезумаба и эптинезумаба, или заблокировав действие CGRP на его рецептор (особую зону на поверхности клетки) с помощью Эренумаба.
Как вводят моноклональные антитела от мигрени?
С помощью простой подкожной инъекции: (Ajovy, Иринэкс, Aimovig и Emgality) или внутривенно (Vyepti).
Какой эффект я почувствую?
Основная задача этой терапии – профилактика приступов мигрени. Мы не можем (никто в мире не может) излечить мигрень полностью, так как это врожденная особенность вашего мозга, но мы можем взять ее под контроль и сделать приступы слабее и реже. Лечение, цель которого – сократить частоту приступов, и называется профилактической терапией мигрени.
У меня полностью пройдет мигрень?
Это возможно с вероятностью примерно 20%. Именно у такого количества людей, которые участвовали в исследовании, приступы мигрени полностью заканчивались к концу года применения терапии. На 75% меньше приступов стало примерно у 45% участников исследований, а на 50% – у ⅔ пациентов. Это очень хорошие результаты по сравнению с тем лечением мигрени, которое было доступно ранее (противоэпилептические препараты, бета-блокаторы, кандесартан, антидепрессанты и ботулинический токсин).
Как часто надо применять эти лекарства?
Препараты вводят подкожно каждый месяц (Иринэкс, Аджови/Ajovy, Эмгалити/Emgality) или раз в три месяца (Аджови/Ajovy и Vyepti).
И их нужно будет колоть всю жизнь?
Конечно нет. Задача профилактической терапии мигрени: взять мигрень под контроль и сделать ее редкой, хорошо отвечающей на лечение обезболивающими. Обычно профилактику назначают на 6 или 12 месяцев – этого периода обычно достаточно, чтобы «перезагрузить» головной мозг, после чего приступов станет меньше или они совсем пропадут.
А как понять, что я в числе людей, которым это лечение помогает?
По рекомендациям европейских и американских ассоциаций по лечению головной боли мы можем оценить, работает ли лечение, через 3 месяца (если препарат вводят раз в месяц) или через 6 месяцев (если препарат вводят раз в три месяца).
А что с побочками? Наверняка что-то ужасное?
Совсем нет. Из самых частых побочных эффектов (их испытывали около 20% участников исследований) – это реакции в месте введения (покраснение, боль, жжение, отек). Это быстро проходит. В остальном серьезных нежелательных явлений исследования не показали.
Как давно появились?
Первые препараты (Аймовиг и Аджови) появились в продаже в США в 2018 году. В нашей Университетской клинике головной боли проходили исследования всех четырех препаратов еще с 2016 года.
Какие препараты есть у нас?
В России зарегистрированы два из четырех препаратов – Иринэкс (в других странах он называется Аймовиг) и Аджови.
Как получить лечение с помощью моноклональных антител к CGRP или рецептору к CGRP?
Вы можете приобрести препарат в аптеке или в специализированной клинике (такой, как наша). Препарат рекомендуют вводить под наблюдением врача.
Сколько стоит эта терапия?
Стоимость лечения с помощью препарата Иринэкс в нашей клиники составляет 17000 рублей. Стоимость лечения с помощью препарата Аджови – 20000 рублей. Перед введением необходима консультация с врачом.
Сколько стоит лечение препаратом Иринэкс?
Стоимость инъекции Иринэкса – 17.000 рублей + стоимость консультации врача.
Консультация нужна только перед первым введением. При курсовом лечении в дальнейшем вы платите только за инъекцию.
Сколько стоит лечение препаратом Аджови?
Стоимость инъекции Аджови – 20.000 рублей + стоимость консультации врача.
Консультация нужна только перед первым введением. При курсовом лечении в дальнейшем вы платите только за инъекцию.
Как записаться на прием и ввести Иринэкс или Аджови?
Если вы не наблюдаетесь в нашей клинике, записывайтесь на первичный прием к любому специалисту на удобное для вас время. Если врач подтвердит диагноз и то, что вам подходят эти препараты, ввести Иринэкс или Аджови можно будет сразу же.
Если вы уже наблюдаетесь у нас в клинике с диагнозом «мигрень» – записывайтесь на короткий повторный приём (30 минут) к докторам Нине Владимировне Ващенко или Дарье Захаровне Коробковой. При записи скажите, что вас интересует инъекция Иринэкса или Аджови. В случае, если предыдущий ваш визит был не более 2 месяцев назад, оплатить нужно будет только препарат, без консультации.
Иммунитет из пробирки: как ученые искусственно создают антитела против SARS-CoV-2
С вирусами можно бороться только с помощью антител, так как лекарства не помогают. Больной может либо выработать их сам, либо получить в готовом виде. Разработкой искусственных или моноклональных антител против нового типа коронавируса занимаются и в России. Уже начались доклинические испытания. «Хайтек» объясняет, чем интересна новая стратегия борьбы с SARS-CoV-2 и почему она подойдет не всем.
Читайте «Хайтек» в
Моноклональные антитела могут помочь почти ото всех новых штаммов нового типа коронавируса, но стоят очень дорого и не смогут заменить вакцину.
Искусственные, готовые, моноклональные антитела. Что все это значит?
Это все разные обозначения для одного метода лечения. Чтобы понять, как он работает, нужно вспомнить принцип работы обычных антител, которые состоят из Y-образного белка. Их самостоятельно вырабатывает наша иммунная система. Далее эти антитела связываются с антигенами на поверхности патогенов.
Если говорить о моноклональных антителах, то они искусственно повторяют процесс работы обычных антител и показывают иммунной системе, где находится вирус, который нужно атаковать.
Моноклональные антитела точно связываются с антигеном благодаря специальным антигенсвязывающим участкам, имеющим к нему высокую специфичность.
Это значит, что такие антитела помогут от любого вируса, даже от SARS-CoV-2?
Теоретически да. Но на практике очень важно, каким способом создают моноклональные антитела и прошли ли они все клинические испытания.
Например, препарат LY-CoV555, который создали компании Eli Lilly AbCellera, был разработан на основе образцов крови у пациента из США, переболевшего COVID-19. Исследователи использовали успешную иммунную реакцию мужчины для создания лекарства на основе антител.
Также ученые из американской компании Sorrento Therapeutics исследовали миллиарды разных антител и отобрали несколько сотен самых эффективных, связывающихся со спайковым белком коронавируса, чтобы найти антитело, которое со 100% вероятностью может подавлять вирус. Они нашли такого кандидата, это — STI-1499. Пока исследователи занимались доклиническими исследованиями, информация о безопасности их разработки не подтверждена.
А вот сотрудники института молекулярной и клеточной биологии Сибирского отделения РАН создали набор панелей из разных моноклональных антител, которые они получили от человеческих В-клеток — это функциональный тип лимфоцитов, играющих важную роль в обеспечении гуморального иммунитета. Во время проведения работы авторы использовали пациентов, которые уже шли на поправку. Это первое подобное российское исследование, сейчас разработка ученых проходит доклинические испытания.
Можно сделать вывод, что эти способы достаточно трудоемкие и не все из них, по аналогии с вакцинами, допустят до массового использования.
Помогут ли такие антитела от разных штаммов?
Это нельзя гарантировать на 100%. Но, согласно исследованию биологов под руководством профессора Вашингтонского университета в Сент-Луисе, часть моноклональных антител остается эффективной. Авторы работы решили проверить, как справятся разные моноклональные антитела с новыми штаммами коронавируса.
Они провели опыты на мышах, которые были заражены штаммами из ЮАР, Великобритании, Индии, Бразилии и США. Авторы использовали как один препарат, так и их комбинации, чтобы усилить эффект.
В результате выяснилось, что практически все комбинации из этих препаратов защищали мышей от заражения SARS-CoV-2, также единоразовое использование было в основном эффективно против вируса.
Но выяснилось, что два вида антител — 2B04/47D11 и LY-CoV555 — не препятствовали проникновению всех новых штаммов коронавируса в клетки мозга и носоглотки.
Разрабатывают ли такой метод лечения в России?
Да, как мы уже упоминали в части про методы получения моноклональных антител, в России стартовали доклинические исследования нейтрализующих антител к SARS-CoV-2. По словам разработчиков, они создали такую комбинацию антител, которая была эффективна даже против новых штаммом вируса.
Исследователи заявили, что первая фаза доклинических испытаний должна завершиться до декабря 2022 года.
В чем проблема моноклональных антител?
Для других заболеваний ситуация аналогичная, поэтому из-за высокой стоимости такой метод лечения подходит далеко не всем. По данным отчета организации Wellcome Trust 99% смертей от детских пневмоний, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом, случаются в странах с низким и средним уровнем дохода. А вот 99% продаж препарата «Синагис», который направлен на профилактику этого вируса с помощью моноклональных антител, сосредоточены в Европе и США.
Моноклональные антитела — это хороший буст для ослабленной иммунной системы, но никак не замена прививки и не панацея от средств защиты.
Кроме этого, такой способ лечения должен пройти не меньше проверок, чем настоящая вакцина, поэтому в любом случае придется подождать официальных публикаций в международных журналах, а также прохождение всех стадий клинических испытаний.
Лечение моноклональными антителами в Германии
Моноклональные антитела — это антитела, вырабатываемые иммунными клетками одного клеточного клона, то есть исходящие из одного В-лимфоцита, и направленные против определенного специфического эпитопа (части молекулы антигена). Сегодня эти белки активно изучаются и используются в разного рода терапии, в том числе, при лечении в Германии русскоговорящих пациентов, поступивших в клинку Nordwest.
Происхождение и получение
Естественным путем моноклональные антитела вырабатываются в рамках моноклональной гаммапатии. При этом злокачественная популяция плазмаклеток производит единичное специфическое антитело, так называемый парапротеин.
При техническом или медицинском получении моноклональных антител используется, как правило, техника гибридизации, когда В-лимфоциты, вырабатывающие требуемое антитело, сливаются с миеломными клетками, могут культивироваться и размножаться.
В 1984 года Сезар Мильштей, Георг Келер и Нильс Ерне получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за «Теории относительной специфичности в развитии и контроле иммунной системы и открытие принципа продукции моноклональных антител».
Поиски новых моноклональных антител значительно продвинулись, благодаря технике биопаннинга с применением фагового дисплея (особый метод изучения взаимодействий между белками, пептидами и ДНК).
Классификация моноклональных антител
В зависимости от доли человеческих аминокислотных секвенций различают:
Применение в медицине
Использование моноклональных антител широко известно в лечении большинства видов рака, опухолей разных размеров и типа. Они могут быть применены в качестве иммнносупрессоров и блокатора рецепторов. В некоторых случаях они играют ключевую роль в диагностических исследованиях. Лечение рака в Германии в клинике «Нордвест» часто сопряжено с использованием этих белков как иммунной терапии, открывающей новые возможности в борьбе с онкологией.
Диагностика моноклональными антителами
Большое количество методов диагностики в Германии, которые применяются в нашей клинике, базируются на использовании антител, например, радиоиммунологический анализ и иммуносорбентный анализ при лабораторных исследованиях или иммуногистохимические исследования в патологии (например, антитела к Ber-EP4, антитела к цитокератину).
Кроме этого, моноклональные антитела используются в диагностике in vivo (буквально внутри живого организма). Примеры этого применения:
Список препаратов моноклональных антител
Все чаще моноклональные антитела используются при терапии различных заболеваний, например, в лечении волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ). В данном случае используются свойства антител связываться с определенными молекулами (рецепторами) и блокировать их. Такой вид терапии называют биологической. Примеры такой терапии:
Международная терминология
Применяемые в терапии моноклональные антитела, подразделяются в соответствии с международной терминологией. При этом части слова означают цель антител и их происхождение. Суффикс означает — моноклональное антитело (mab — monoklonal antibody)
Таблица: расшифровка названия антитела в соответствии с международной терминологией
Приставка
Цель-инфикс
Происхожение-инфикс
Иммунотропные препараты на основе моноклональных антител
Немногим более 20 лет тому назад в иммунологии произошло событие, которое было отмечено Нобелевской премией (Kuhler and Milstein, 1984), и которое положило начало новой эры в создании диагностических и лечебных препаратов. Это событие – разработка технологии получения моноклональных антител. Чем же моноклональные антитела отличаются от обычных, поликлональных, антител, которые продуцируются в организме млекопитающего (например, кролик, мышь, лошадь и др.) при введении антигена. Во-первых, известно, что в сыворотке крови иммунизированного животного будет содержаться, прежде всего, 2% антител, специфически реагирующих с антигеном, использованным для иммунизации. Остальные антитела будут направлены против других антигенов, с которыми организм животного встречался ранее; такие антитела представляют собой общий антительный иммунный репертуар (то, что мы называем «естественные антитела») (подробнее об антителах см. главу №6 «Иммуноглобулины»).
Во-вторых, известно, что подавляющее большинство естественно встречающихся антигенов являются сложными структурами и могут содержать в своем составе множество эпитопов (антигенных детерминант), которые иммунная система распознает и ответит выработкой конкретного специфического антитела (подробней о свойствах антигенов см. главу №4 «Антигены»). Таким образом, термин – поликлональные антитела – обозначает то обстоятельство, что в сыворотке иммунизированного животного содержатся антитела не против одной антигенной детерминанты (эпитопа), а против множества антигенных детерминант (эпитопов) конкретного антигена. Более того, эти антитела будут принадлежать не одному классу (или даже подклассу), а будут совокупностью антител разных классов.
Моноклональные антитела тем и отличаются от поликлональных, что они принадлежат к одному классу иммуноглобулинов (как правило, IgG) и что по специфичности своей они направлены против одной единственной детерминанты конкретного сложного антигена. Образно говоря, если организм представить стогом сена, а чужеродный микроб с характерной для него антигенной детерминантой – иголкой, то обнаружить эту иголку с помощью моноклонального антитела не составляет трудностей.
В чем коротко суть технологии получения моноклональных антител. Известно, что после иммунизации животного (как правило, это инбредные лабораторные мыши) в их селезенке содержатся В-лимфоциты, специфически отреагировавшие на все антигенные детерминанты, т.е. на каждую антигенную детерминанту – свой В-лимфоцит. Заслуга авторов Нобелевской премии, по сути дела, заключалась в идее создать из двух клеток – одну, но бессмертную. Они взяли из селезенки иммунизированной мыши В-лимфоцит и с помощью специальной технологии соединили его с миеломной клеткой. Получилась новая клетка, которая от В-лимфоцита взяла специфичность по отношению к конкретной антигенной детерминанте, а от миелоидной клетки – бессмертие и способность продуцировать иммуноглобулин одного класса. Такая клетка получила название – гибридома. Ее можно помещать в организм мыши, где она превратится в опухоль, продуцирующую моноклональные антитела, накапливающиеся в асцитной жидкости; или содержать в условиях культуры клеток in vitro, нарабатывая нужное количество моноклональных антител. В последующем такие моноклональные антитела подвергаются очистке различными методами и используются либо как диагностический инструмент, либо в виде фармпрепарата.
Говоря о фармпрепаратах на основе моноклональных антител, следует вспомнить еще несколько терминов. Полученное с помощью гибридомы моноклональное антитело является мышиным (как правило) иммуноглобулином и при введении в организм человека вызовет иммунный ответ против себя. Это приведет к тому, что при последующих введениях такого фармпрепарата, его эффективность буде нейтрализована антителами против него с развитием возможных побочных эффектов (вплоть до угрожающих жизни). Выход из положения был найден с помощью рекомби-нантных технологий. Вначале получили т.н. химерное моноклональное антитело. Известно, что специфичность иммуноглобулинов связана с F(ab)2 фрагментом. Взяв F(ab)2 фрагмент от мышиного моноклонального антитела и соединив его с Fс-фрагментом человеческого иммуноглобулина получили химерное моноклональное антитело, которое было уже ближе к человеческому организму, но все же продолжало вызывать иммунный ответ на себя. Следующий шаг в разработке фармпрепаратов на основе моноклональных антител был связан с созданием т.н. гуманизированных моноклональных антител, на 90% гомологичных человеческому иммуноглобулину. От первоначального гибридомного мышиного моноклонального антитела осталась лишь небольшая часть F(ab)2 фрагментов, отвечающих за специфическое связывание (гипервариабельные регионы). Фармпрепараты на осн ове гуманизированных моноклональных антител высокоспецифичны, фактически не иммуногены и обладают высоким профилем безопасности.
Нет сомнений, что в будущем диагностика и лечение огромного числа состояний и заболеваний будет связана с развитием гибридомной и рекомбинантной технологии. Например, к 2005 году в США разрешены к использованию в клинике 36 фармпрепаратов на основе моноклональ-ных антител. Еще большее их количество проходит клинические испытания.
ИНФЛИКСИМАБ (зарегистрирован в Украине по названием Ремикейд) – один из первых препаратов, созданных для антицитокиновой терапии.Представляет собой химерное моноклональное антитело, направленное против опухоль-некротизирующего фактора (ОНФ). При введении в организм связывается с ОНФ и блокирует его способно с т ь соед и н я ться со свои м р ецепт ором. Так и м обра з ом нейт ра ли зуется п ро-восп а л ите л ьны й потенциал ОНФ. Выпускается во флаконах, содержащих 100 мг препарата; вводится в/в, в течение 2-3 часов. Период полураспада введенной разовой дозы 5мг/кг – около 10 дней. Не наблюдали аккумулирования препарата при его введении три раза с 2-4 недельными интервалами. Клинический ответ на введение инфликсимаба обычно регистрируется через 2 недели.Показан для лечения болезни Крона, ревматоидного артрита и др. аутоиммунных заболеваний, резистентных к лечению традиционными препаратами.
Наиболее частый побочный эффект – тошнота. Кроме этого, во время введения препарата возможно появление боли в груди, лихорадки, покраснение лица, головная боль, крапивница, диспноэ, гипотония. Повторное введение инфликсимаба после длительного перерыва (2-4 года) в 25% случае сопровождалось развитием признаков сывороточной болезни через 3-12 дней после инфу-зии. При длительном применении инфликсимаба описаны случаи развития аутоиммунных заболеваний, серьезных инфекций или опухолей. Инфликсимаб не назначают при беременности.
Этанерцепт – представляет собой растворимый рецептор опухоль-некротического фактора человека, искусственно созданный с помощью рекомбинантных технологий. При введении в организм человека Этанерцепт связывается с ОНФ, находящимся в циркуляции и «отвлекая таким образом «на себя» ОНФα, нейтрализует его про-воспалительный потенциал». Введение под кожу разовой дозы Этанерцепта в 25 мг приводило к пику его концентрации в сыворотке через 3 дня, а период полужизни составил 5 дней.Основным показанием для Этанерцепта является ревматоидный артрит; ведутся клинические испытания по использованию Этанерцепта в лечении других аутоиммунных заболеваний, при которых доказано повышение концентрации ОНФα.
Рекомендуемая доза применения Этанерцепта у больных с активным ревматоидным артритом – 25 мг/м2, п/к, дважды в неделю.
Побочные эффекты в основном связаны с различными реакциями в месте введения. Описано появление антител против Этанерцепта; однако эти антитела не обладали нейтрализующими свойствами. В течение одного года наблюдения за больными, получавшими Этанерцепт, описаны появление у части из них ауто-антител, однако клинических признаков аутоиммунного заболевания не отметили.
РИТУКСИМАБ (зарегистрирован в Украине) – представляет собой «химерное» моноклональ-ное антитело субкласса IgG/κ, направленное против СД20-антигена. Ритуксимаб связывается с молекулой СД20, экспрессирующейся на поверхности большинства нормальных и малигнизи-рованных В-лимфоцитов, вызывая их последующий лизис. Под влиянием Ритуксимаба количество В-лимфоцитов в периферической крови, лимфатических узлах и костном мозге уменьшается. Есть также данные о том, что Ритуксимаб повышает чувствительность клеток лимфомы к цитотоксическому эффекту некоторых противоопухолевых препаратов.
Основным показанием для Ритуксимаба является low-grade (“indolent”) В-клеточная не-Ходжкинская лимфома.
Период полужизни Ритуксимаба прямо пропорционален его дозе и как правило удлиняется между первым и последующими введениями. В одном из исследований сообщалось, что период полужизни Ритуксимаба возрос между первой и четвертой инфузией в среднем с 33 до 77 часов. Сообщали об эффективности Ритуксимаба как монотерапии у больных с лимфомой при введении 375 мг/м2, медленно, в/в, еженедельно, на протяжении 4 недель. Более эффективным оказалось применение Ритуксимаба в комплексе с циклофосфамидом, доксорубицином, вин-кристином и преднизолоном.
Чаще всего побочные эффекты возникают при первой инфузии. К ним относятся: повышение температуры, озноб, тошнота, рвота, гипотензия, миалгии, боль в местах болезни, бронхоспазм, ангионевротический отек и зуд. Обычно эти побочные эффекты поддавались купированию при снижении темпа введения препарата или временному его прекращению, а также назначению симптоматического лечения, в том числе, антигистаминных препаратов.
ЭПРАТУЗУМАБ – еще один препарат, представляющий собой моноклональное антитело, направленное против В-лимфоцитов; в этом случае мишенью является молекула СД22, экспрес-сирующаяся на поверхности В-лимфоцитов. Введение Эпратузумаба, так же, как и в случае с Ритуксимабом, приводит к глубокому снижению количества В-лимфоцитов. Показана клиническая эффективность применения Эпратузумаба при аутоиммунной гемолитической анемии.
В последние годы ведутся интенсивные клинические исследования эффективности Эпрату-зумаба и Ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях, в механизме развития которых играют роль не только Т-, но и В-лимфоциты (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.).
БАЗИЛИКСИМАБ (Симулект, «Новартис») – зарегистрирован в Украине – представляет собой «г уманизированное» моноклона льное а н т и те ло, на п ра в лен но е п ро т и в молек ул ы СД25, п ред-ста в л я ющей со бой α-субъединицу рецептора к интерлейкину-2. Связыва ясь с СД25, ба зиликси-маб блокирует рецептор и не позволяет интерлейкину-2 соединяться со своим рецептором и таким образом подавляется пролиферация клеток (подробнее см. о механизме действия Базиликсимаба в разделе 25.5.2.).
В Украине зарегистрирован еще один препарат, аналогичный Базиликсимабу – Даклизумаб (Хоффман Ля Рош).
Препараты h1F1 и h3D1 – (фирма Wyeth) – представляют собой «гуманизированные моно-клональные антитела, направленные против ко-стимуляционных молекул СД80 и СД86, соответственно, экспрессированных на поверхности антиген-презентирующих клеток.Мы уже писали, что для активации Т-лимфоцитов необходимо по крайней мере два сигнала. Один из них передается при контакте ТАГРР и молекулы ГКГ II класса на АПК. А второй связан с взаимодействием ко-стимуляционных молекул. Одной из таких пар ко-стимуляционных молекул есть молекулы СД80/86 на антиген-презентирующей клетке и молекула СД28 на Т-лимфоците. Их взаимодействие активирует Т-лимфоцит и индуцирует его пролиферацию. Введенные в организм препараты h1F1 и h3D1 связываются с молекулами СД80/86 на поверхности антиген-презентирующих клеток и таким образом блокируют передачу активацион-ного сигнала Т-лимфоцитам. Первые клинические испытания препаратов у больных с почечным аллотрансплантатом показали их эффективность и хорошую переносимость. Есть данные о применении этого метода лечения у больных с псориазом и ревматоидным артритом.
CTLA4Ig – препарат, созданный с помощью рекомбинантных технологий, представляет собой растворимый рецептор, состоящий из внеклеточной части молекулы CTLA-4, соединенной с Fc-фрагментом иммуноглобулина (Ig). Это еще один препарат, созданный для блокады передачи ко-стимуляционного активирующего сигнала.
Известно, что кроме молекулы СД28 (активирующей) на Т-лимфоците есть молекула CTLA-4 (СД152), взаимодействие которой с теми же молекулами СД80/86 на АПК ингибирует активность Т-лимфоцита. Однако появление молекулы CTLA-4 на поверхности Т-лимфоцита является транзиторным и наблюдается только после его активации. Поэтому ученые решили создать растворимую молекулу CTLA-4, которая бы при введении в организм блокировала молекулы СД80/86 на АПК и не позволяла бы им активировать Т-лимфоцит через молекулу СД28.
Первые клинические испытания CTLA4Ig показали его эффективность в лечении больных после пересадки почки, а также у больных с псориазом.
ЭФАЛИЗУМАБ (Efalizumab) – представляет собой «гуманизированное» антитело, направленное против адгезивной молекулы LFA-1 (СД11а).
Известно, что адгезивные молекулы играют важную роль в контакте клеток иммунной системы между собой при передаче активационных сигналов, при миграции клеток, выполняющих свою основную функцию иммунного надзора и т.д. Одной из таких пар адгезивных молекул являются молекула LFA-1 на Т-лимфоците и ее лиганд молекула ICAM-1 на антиген-презентирующей клетке.При введении в организм Эфализумаб связывается с молекулой LFA-1 и таким образом блокирует Т-клеточную активацию, миграцию и адгезию.Клинические испытания показали эффективность Эфализумаба у больных с псориазом и у больных с почечным аллотрансплантатом.В качестве побочных эффектов отмечают возможность развития лимфо-пролиферативных заболеваний при использовании больших доз Эфализумаба.
АЛЕФАЦЕПТ (Alefacept) – представляет собой растворимый белок, состоящий из молекулы LFA3 и молекулы IgG1, который создан с помощью рекомбинантных технологий. Молекула LFA3 (lymphocyte function antigen – 3) – экспрессируется на поверхности антиген-презентирующей клетки и является лигандом для молекулы СД2, которая экспрессируется на Т-лимфоците. Взаимодействие этой пары молекул несет дополнительный ко-стимуляционный сигнал, без которого активация Т-лимфоцита не наступит. При введении в организм Алефацепт связывается с молекулой СД2 и блокирует ее, не позволяя антиген-презентирующей клетке передать ко-стимуляционный сигнал своей собственной молекулой LFA3. Таким образом, предотвращается активация и пролиферация Т-лимфоцитов, а также усиливается селективный апоптоз Т-клеток.
Показана эффективность Алефацепта у больных с почечным аллотрансплантатом, а также при лечении больных с псориазом.
КЛЕНОЛИКСИМАБ (Clenoliximab) – моноклональное антитело, направленное против молекулы СД4. Известно, что молекула СД4, экспрессирующаяся на Т-лимфоцитах-хелперах, играет важную роль в развитии иммунного ответа на этапе распознавания Т-лимфоцитом информации об антигене, которая передается антиген-презентирующей клеткой. Первые попытки получив препарат на основе моноклональных антител против молекулы СД4 и с его помощью уменьшить в циркуляции количество СД4+ Т-лимфоцитов-хелперов делались давно и неоднократно. Однако такие лизирующие антитела, резко уменьшающие количество СД4+ Т-лимфоцитов успеха не принесли. Кленоликсимаб – одно из первых моноклональных антител (т.н. non-depleting) не снижающих количество СД4+ Т-лимфоцитов, но подавляющих их функциональную активность. Подобные non-depleting препараты на основе анти-СД4-моноклональных антител получены и другими фирмами; к ним относится OKT cdr4a.Получены первые данные о клинической эффективности Кленоликсимаба, в частности, при лечении ревматоидного артрита. hOKT3γ1 (Ala-Ala) – «гуманизированное» моноклональное антитело, направленное против СД3 структуры Т-клеточного антигенраспознающего рецептора. Следует отметить, что ОКТ-3 как фармпрепарат на основе анти-СД3 моноклональных антител был один из первых подобного рода препаратов, использованных в клинике при лечении больных после пересадки органов. В механизме действия препарата различают два момента: 1) цитотоксический эффект, приводящий к резкому снижению количества CD3+ Т-лимфоцитов; 2) блокирующий эффект, связанный с блокадой СD3-структуры антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов и нарушением вследствие этого трансдукции сигнала при распознавании донорских антигенов. ОКТ-3 – один из наиболее распространенных биологических препаратов на основе моноклональных антител, нашедший широкое применение в клинической практике. После первой инъекции препарата в периферической крови резкое уменьшение количества Т-лимфоцитов отмечается буквально в течение первых 30–60 мин, связано не только с изменением числа Т-лимфоцитов, но и с другими эффектами, в частности перераспределением Т-клеток. Более того, уменьшение количества CD3+ клеток не является комплементзависимым, а вовлекаются и другие возможные механизмы, например усиление фагоцитоза после опсонизации Т-лимфоцитов с помощью моноклональных антител. Описано также усиление апоптоза Т-лимфоцитов после введения ОКТ-3 антител. Препарат широко используется не только при пересадке органов, но и в клинике аутоиммунных заболеваний. Однако препарат ОКТ-3 обладал выраженным цитотоксическим эффектом по отношению к Т-лимфоцитам, что сопровождалось выраженным синдромом гиперпродукции цитокинов. Эти побочные эффекты послужили толчком для создания новых препаратов. Одним из них является hOKT3γ1 (Ala-Ala), который сохранил в своем механизме блокирующий эффект, связанный с блокадой СД3-структуры антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов и нарушением вследствие этого трансдукции сигнала при распознавании чужеродных антигенов. Вместе с тем, его действие на Т-лимфоциты более «мягкое» и не вызывает столь выраженную Т-лимфопению; отсутствуют также симптомы «цитокинового шторма» и активации системы комплемента.
Препарат используется в трансплантологии и клинике аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет).
Проходит клинические испытания еще один анти-СД3 препарат, который получил название CAMPATH-3.
АЛЕМТУЗУМАБ (Campath 1H) – гуманизированное моноклональное антитело, направленное против молекулы СД52. Поскольку молекула СД52 экспрессируется на Т- и В-лимфоцитах, введение в организм Алемтузумаба приводит к выраженному снижению этих клеток в циркулирующей крови.
Алемтузумаб в комбинации с другими препаратами с успехом используется в трансплантологии.Показана также его эффективность при лечении В-клеточной хронической лимфоцитарной лейкемии.
Омализумаб – первый препарат на основе моноклональных антител, направленных против IgE. Известно, что аллергическое воспаление, опосредованное IgE, лежит в основе атопических заболеваний, к которым относятся бронхиальная астма, ринит, атопический дерматит и др. (подробнее об атопии см. раздел II «Аллергология»).
Клинические исследования показали, что введение Омализумаба быстро снижает концентрацию IgE в сыворотке крови, что сопровождается положительной динамикой в клинической картине бронхиальной астмы и ринита; улучшается также качество жизни больных.Препарат разрешен для лечения больных с атопической бронхиальной астмой и атопическим ринитом.
АНАКИНРА (Anakinra) (США) – представляет собой искусственно созданный с помощью ре-комбинантных технологий антагонист рецептора для интерлейкина – 1. Известно, что многие хронические воспалительные заболевания протекают на фоне повышенной продукции ИЛ-1. Интерлейкин-1, связываясь со своим рецептором, поддерживает воспалительный ответ.При введении в организм Анакинра связывается с ИЛ-1 и не позволяет ему соединяться со своим рецептором. Это приводит к снижению воспалительной реакции.Проведенные клинические испытания показали эффективность препарата и его хорошую переносимость у больных с ревматоидным артритом.Наиболее частым побочным эффектом была реакция на месте введения.Клинический эффект был сопоставим с таковым от инфликсимаба и этанерцепта.
Беталейкин используется в широкой медицинской практике по следующим основным направлениям:
Выпускается в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций по 1 000 000 МЕ, 500 000 МЕ, 250 000 МЕ в ампулах. Препарат относится к классу интер-лейкинов. Интерлейкин-2 продуцируется субпопуляцией Т-лимфоцитов (Т-хелперы 1) в ответ на антигенную стимуляцию. Синтезированный ИЛ-2 воздействует на Т- лимфоциты, усиливая их пролиферацию и последующий синтез ИЛ-2.Биологические эффекты ИЛ-2 опосредуются его связыванием со специфическими рецепторами, представленными на различных клеточных мишенях.
ИЛ-2 направленно влияет на рост, дифференцировку и активацию Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, олигодендроглиальных клеток, эпидермальных клеток Лангерганса. От его присутствия зависит развитие цитолитической активности натуральных киллеров и цитотоксических Т- лимфоцитов. ИЛ-2 вызывает образование лимфокин-активированных киллеров и активирует опухоль-инфильтрирующие клетки.
Расширение спектра лизирующего действия эффекторных клеток обуславливает элиминацию различных патогенных микроорганизмов, инфицированных и малигнизированных клеток, что обеспечивает иммунную защиту, направленную против опухолевых клеток, а также вирусной, бактериальной и грибковой инфекций.
Показания. Иммунокоррекция при патологических состояниях, которые обусловлены или сопровождаются вторичной иммунной недостаточностью:
Гнойно – воспалительные заболевания: курс лечения 1 – 3 инъекции в дозах 0.25 – 0.5 – 1 млн. МЕ с интервалами между введениями 1, 2 или 3 дня.
Инфекционные заболевания: курс лечения от 2 до 24 инъекций в дозах 0.25 – 0.5 – 1 млн. МЕ с интервалами между введениями 1, 2 или 3 дня.
Онкологические заболевания: курсовые дозы препарата составляють от 8 до 30 млн. МЕ, повторные курсы проводятся через 1 – 2 месяца.
Профилактика вторичного иммунодефицита: дозы и длительность лечения Ронколейки-ном® зависят от начального состояния иммунной системы организма, основного лечения и динамики показателей иммунореактивности.
Возможны различные пути введения: в/в, эндолимфатическое, подкожное, инстилляция в околоносовые пазухи, в уретру, в мочевой пузырь, а также пероральный прием препарата.
Побочное действие. В некоторых случаях может наблюдаться кратковременный гриппопо-добный синдром, который является следствием процесса активации иммунной системы и не требует дополнительного лечения.
Особенности применения. Применение Ронколейкина® при аутоиммунных заболеваниях требует тщательного иммунологического контроля. Быстрое внутривенное введение препарата приводит к созданию высокой концентрации ИЛ-2 в системном кровообращении, что может сопровождаться явлениями сердечно-сосудистой недостаточности.
Заключая раздел подчеркнем наиболее важные побочные эффекты препаратов, возможность которых широко обсуждается:
Приведем дополнительно перечень кратко охарактеризованных препаратов на основе моно-клональных антител, созданных в последние годы.
Адалимумаб – полностью гуманизированные рекомбинантные моноклональные антитела против ОНФα. Предназначены для лечения ревматоидного и псориатического артрита.
Бевацизумаб – моноклональные антитела против фактора роста сосудистого эндотелия. Показания – лечение метастазов колоректальной карциномы (совместно с 5-фторурацил).
Очаги поражения при рассеянном склерозе возникают при проникновении активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер. После миграции через гематоэнцефали-ческий барьер лейкоциты вступают во взаимодействие с молекулами адгезии на поверхности воспалительных клеток и эндотелиальных клеток на стенках кровеносных сосудов. Взаимодействие между а4(31 и мишенями является важной составляющей патологического воспаления тканей мозга, нарушения этих взаимодействий снижает воспаление. У здорового человека адгезивные молекулы клеток сосудов-1 (VCAM-1) не экспрессируются в паренхиме мозга. Однако, в присутствии провоспалительных цитокинов молекулы VCAM-1 появляются на поверхности эндотелиальных клеток и, возможно, на поверхности глиоцитов вблизи очага воспаления. В условиях воспаления тканей центральной нервной системы (ЦНС) при рассеянном склерозе, взаимодействие а4(31 с молекулами VCAM-1, соединительным сегментом-1 (CS-1) и остеопоэти-на обуславливает крепкую адгезию и миграцию лейкоцитов в паренхиму мозга, запуская тем самым воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокирование молекулярных взаимодействий а4р1 с его мишенями при рассеянном склерозе снижает уровень воспалительных процессов в тканях мозга и ингибирует дальнейшее поступление иммунных клеток в очаг воспаления.
Панитумумаб – рекомбинатное, гуманизированное IgG2 моноклональное антитело против человеческого рецептора эпидермального фактора роста (EGFr). EGFr способствует росту клеток в нормальной эпителиальной ткани, включая кожу и фолликулы волос, и экспрессируется на многих опухолевых клетках. Панитумумаб связывается с лигандным участком связывания EGFr и ингибирует аутофосфорилирование рецептора, вызванное всеми известными лигандами EGFr. Связывание панитумумаба с EGFr приводит к интернализации рецептора, ингибирования роста клеток, индукции апоптоза и снижению продуцирования интерлейкина 8 та сосудистого эндотелиального фактора роста. Добавление панитумумаба к радиационной терапии, химиотерапии и/или другим целевым терапевтическим средствам в исследованиях на животных приводило к повышению противоопухолевого эффекта по сравнению с использованием радиационной терапии, химиотерапии или целевых терапевтических средств без панитумумаба.
Танезумаб – гуманизированное IgG2 моноклональное антитело против фактора роста нервной ткани (ФРН). Показания – лечение средней тяжести или тяжелой хронической боли.
Тоцилизумаб – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела против рецептора ИЛ-6. Показания – лечение ревматоидного артрита со средней или высокой степенью активности.
Трастузумаб – гуманизированные моноклональные антитела против HER2. Показания – лечение рака груди.
Цетуксимаб (Эрбитукс) – моноклональные химерные антитела (IgG1-класса) против рецептора эпидермального фактора роста. Показания – лечение колоректального рака; сквамозной карциномы головы и шеи.
Эрлотинив/Гефитиниб – ингибитор тирозин киназы рецептора эпидермического фактора роста. Показания – лечение рефрактерного или метастатического не-мелко-клеточного рака легких, метастатического рака груди, рака поджелудочной железы (Эрлотиниб), не-мелко-клеточного рака легких (Гефитиниб).
GSK 315234 А – гуманизированное моноклональное антитело против Онкостатина М.
Онкостатин М – элемент из семейства ИЛ-6, присутствует в воспаленном синовиальном слое и крови пациентов с ревматоидным артритом. Активизирует эндотелий, стимулирует высвобождение воспалительных медиаторов, пролиферацию синовиальных клеток, развития кровеносных сосудов, хрящевой распад, остеокластогенез, развитие костной эрозии.
LY 212 739 9 – гуманизированные моноклональные антитела (IgG4) против мембраносвязан-ного растворимого фактора, активирующего В-лимфоциты (BAFF).