Лефлуномид или метотрексат что лучше при ревматоидном артрите

Лечение ревматоидного артрита: тактические вопросы в практике клинициста

Течение ревматоидного артрита (РА) весьма вариабельно. Это связано со многими причинами. Прежде всего, в дебюте заболевания установление точного диагноза не всегда возможно.

Течение ревматоидного артрита (РА) весьма вариабельно. Это связано со многими причинами. Прежде всего, в дебюте заболевания установление точного диагноза не всегда возможно. Диагностические критерии, предложенные Американским колледжем ревматологов (ACR) в 1987 году, не отвечают требованиям ранней диагностики РА. Поэтому в последние годы совместными усилиями Европейской антиревматической лиги (EULAR) и ACR разрабатываются новые критерии, ориентированные на как можно более раннее установление диагноза РА. Известно, что воспаление в синовиальной оболочке может начать развиваться задолго до появления первых клинических симптомов заболевания.

В крови больных РА за несколько лет до дебюта артрита (вплоть до 10 лет) выявляются серологические тесты, такие как ревматоидный фактор (РФ) и/или антитела к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП) [1] (рис. 1). Морфологическое исследование синовиальной оболочки, полученной при биопсии у больных в первые месяцы после дебюта артрита, показало, что не у всех больных выявляются признаки острого ревматоидного воспаления, у большей части больных уже в первом биоптате отмечаются отчетливые признаки хронического синовита [2]. Таким образом, даже в дебюте развития суставного поражения болезнь может представлять хроническую стадию. Поэтому задержка с назначением терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) ухудшает отдаленный прогноз РА, как функциональный, так и жизненный. Для новых диагностических критериев EULAR/ACR выбраны четыре группы параметров, а каждый параметр на основании многомерного статического анализа получил балльную выраженность (табл. 1), при сумме баллов 6 и более устанавливается определенный диагноз РА.

В последние годы постоянно обсуждается вопрос, когда врач имеет право назначить БПВП. В соответствии с рекомендациями Ассоциации ревматологов России [3] основной группой препаратов для лечения РА (категория доказательности А) являются метотрексат и другие широко назначаемые препараты — лефлуномид и сульфасалазин, БПВП следует назначать как можно раньше (в пределах 3–6 месяцев от первого появления симптомов), даже если пациенты формально не соответствуют диагностическим критериям 1987 г. В рекомендациях Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2007 года [4] указывается, что при риске развития персистирующего эрозивного артрита, даже если больной не отвечает классификационным критериям РА, показано назначение БПВП. Первым должен назначаться метотрексат, а при невозможности его назначения препаратами первой линии считаются лефлуномид, сульфасалазин и соли золота [4]. По рекомендациям ACR 2008 года [5] БПВП должны назначаться как можно раньше после дебюта симптомов артрита и препаратами первой линии считаются метотрексат и лефлуномид.

Далее во всех современных рекомендациях обращается внимание, что тактика лечения больного РА зависит от адекватности (или неадекватности) лечения. Таким образом, перед клиницистом стоят три задачи: выбор препарата, оценка адекватности терапии на ее этапах и своевременная коррекция лечения.

Последние рекомендации ACR (2008) [5] по лечению больных РА БПВП и ГИБП включают в себя определение основных параметров, которые следует учитывать при назначении препаратов. К ним относятся:

Н. В. Чичасова, доктор медицинских наук, профессор

МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Источник

Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита

В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019–2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективнос

Abstract. The article provides data on the place of methotrexate in accordance with international and national recommendations 2019–2020 in the management of patients with rheumatoid and psoriatic arthritis. Data on the prevalence of these diseases, the effectiveness and tolerability of methotrexate according to randomized controlled and cohort studies are presented. The advantages of the subcutaneous form of methotrexate in terms of efficacy and tolerability for both rheumatoid and psoriatic arthritis are discussed. Data on the tolerance of the subcutaneous form of methotrexate from various manufacturers are presented. Analysis of literature data and the results of our own research indicate the need for early prescription of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and patients with peripheral joint lesions in psoriatic arthritis. Numerous studies confirm the effectiveness of methotrexate in rheumatoid arthritis in relation to the symptoms of the disease, both articular and non-articular, structural damage (slowing down X-ray progression), which is accompanied by an improvement in the patient’s functional abilities. With psoriatic arthritis, methotrexate is able to reduce the activity of arthritis, enthesitis, reduce skin manifestations, and improve the functional state of the patient. Treatment with methotrexate, when the clinical effect is achieved, is accompanied by a decrease in cardiovascular complications in inflammatory lesions of the joints.

Резюме. В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019–2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективности и переносимости метотрексата по данным рандомизированных контролируемых и когортных исследований. Обсуждаются преимущества подкожной формы метотрексата в отношении эффективности и переносимости как при ревматоидном, так и при псориатическом артрите. Представлены данные по переносимости подкожной формы метотрексата различных производителей.

Анализ данных литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о необходимости раннего назначения метотрексата больным ревматоидным артритом и больным с поражением периферических суставов при псориатическом артрите.

Многочисленные исследования подтверждают эффективность метотрексата при ревматоидном артрите в отношении симптомов болезни, как суставных, так и не суставных, структурных повреждений (замедление рентгенологического прогрессирования), что сопровождается улучшением функциональных способностей больного. При псориатическом артрите метотрексат способен уменьшить активность артритов, энтезитов, уменьшить кожные проявления, улучшить функциональное состояние больного. Лечение метотрексатом при достижении клинического эффекта сопровождается уменьшением кардиоваскулярных осложнений при воспалительном поражении суставов.

Ревматоидный артрит (РА) и псориатический артрит (ПсА) являются одними из наиболее частых ревматических заболеваний, протекающих с поражением синовиальных суставов, а ПсА еще и с частым вовлечением в патологический процесс суставов позвоночника, энтезисов (мест прикрепления сухожильно-связочного аппарата сустава к кости). Распространенность РА среди взрослого населения колеблется от 0,5% до 1% и ПсА — от 0,05% до 1,2% [1, 2]. По данным Российского эпидемиологического исследования (проскринировано 76 162 человека, из них 4894 человека были осмотрены ревматологом) распространенность РА в РФ составила 0,6% и ПсА — 0,37% [3]. Объединяет эти два заболевания развитие периферического артрита, что и позволяет обсуждать медикаментозную терапию РА и данного субтипа ПсА в одной статье. При этом надо отметить, что ведение больных и вопросы безопасности фармакотерапии при РА и ПсА различаются в первую очередь из-за различий в структуре и частоте коморбидных состояний. При РА спектр коморбидности соответствует таковой в популяции, так что чаще всего имеют место кардиоваскулярные (КВ) заболевания (ИБС, артериальная гипертензия) и сахарный диабет (СД) преимущественно 2 типа, хотя риск развития КВ-заболеваний при РА выше, чем в популяции [4, 5]. При ПсА частота КВ-заболеваний высока, СД 1 типа, метаболический синдром и ожирение по многочисленным сообщениям встречаются чаще, чем в популяции, относительный риск развития СД 2 типа составляет 2,18 (95% доверительный интервал 1,36–3,50) [6–8]. Пациенты с ПсА имеют больший индекс массы тела (ИМТ), чем больные РА, и больше, чем в популяции [9], часто выявляется дислипидемия [10].

Метотрексат в лечении РА

Основные принципы лечения РА хорошо известны клиницистам. В соответствии с разработанной в настоящее время стратегией лечения РА [11] основной целью является достижение ремиссии (или низкой активности заболевания) у всех больных. В соответствии с международными и отечественными рекомендациями терапия синтетическими классическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) должна начинаться сразу после установления диагноза (желательно в первые 3–6 месяцев от дебюта РА) [1, 12]. По данным анализа 14 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых оценивалась частота развития эффекта у 1435 больных (886 получали различные БПВП и 549 — плацебо) при различной длительности РА (с учетом пола, возраста, клинических и лабораторных параметров активности болезни), по мере увеличения длительности болезни частота развития эффекта БПВП снижалась с 52% (начало терапии в 1-й год болезни) до 35% (длительность РА > 10 лет) больных, ответивших на терапию [13].

«Якорным» препаратом из группы БПВП в лечении РА с конца прошлого столетия является метотрексат (МТ), поскольку он эффективен у большинства больных РА, обладает хорошей переносимостью доз, используемых в ревматологии при ограниченных противопоказаниях (острая инфекция, алкоголизм, беременность) (рис. 1) [14, 15]. МТ при РА может применяться в виде монотерапии, в комбинации с другими синтетическими (классическими и таргетными) БПВП или с генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). В виде монотерапии (с или без глюкокортикоидов) МТ эффективен в первой линии фармакотерапии с уменьшением активности РА до низкой у 70% больных [16].

Перед назначением МТ следует оценить факторы риска нежелательных лекарственных реакций (НЛР): прием алкоголя, ожирение, нарушение функции печени, почек; исследовать лабораторные параметры (АСТ, АЛТ, альбумин, общий анализ крови, креатинин, глюкоза, липиды, тест на беременность, маркеры вирусных инфекций — ВИЧ, гепатиты В/С), провести рентгенографию органов грудной клетки. Оптимальными терапевтическими дозами при лечении хронических воспалительных артритов считаются от 10–15 до 25–30 мг/неделю [17]. С учетом антифолатного действия МТ показана комбинация его с фолиевой кислотой в дозе 1–2 мг в те дни, когда МТ не принимается, что позволяет уменьшить частоту НЛР [18]. Начинают лечение с дозы 10–15 мг/неделю с увеличением ее на 2,5–5,0 мг каждые 2–4 недели с ориентацией на эффективность и переносимость [1]. В отечественных рекомендациях указано, что при наличии у больного РА высокой активности (т. е. те больные, которым показано использование дозы МТ ≥ 15 мг/неделю) рекомендуется начинать лечение с подкожной формы МТ. Известно, что биодоступность подкожной формы МТ выше, чем пероральной, особенно при назначении рекомендуемых высоких доз МТ и их быстрой эскалации [19]. В табл. приведено соотношение доз таблетированного МТ и МТ для подкожного введения. Кроме того, концентрация МТ в сыворотке при приеме его per os нарастает только до недельной дозы 15 мг, а дальнейшее увеличение дозы не приводит к значимому нарастанию концентрации препарата в сыворотке крови (рис. 2) [20]. Объясняется это особенностями фармакодинамики различных форм МТ. При назначении МТ перорально препарат абсорбируется в проксимальном отделе тощей кишки при посредстве транспортера (PCFT/SLC46A1), что редуцирует фолаты и МТ [21]. Биодоступность орального МТ относительно высока, но варьирует в широких пределах у пациентов и снижается при увеличении дозы, выходя на плато при дозе 15 мг/неделю за счет сатурации интестинального транспорта [19, 20, 22]. При этом концентрация в плазме МТ при подкожном введении продолжает нарастать и при увеличении дозы выше 15 мг/неделю [19].

Результаты многих исследований показали большую эффективность подкожного введения МТ по сравнению с таблетированной формой в равных дозах и возможность достоверного увеличения эффекта в тех случаях, когда оральный препарат был неэффективен или недостаточно эффективен (рис. 3) [23–26]. Подкожная форма МТ лучше переносится, чем оральная. При появлении НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или печени показан перевод больного на подкожное введение, что позволяет уменьшить нежелательные проявления или купировать их, а это сопряжено с сохранением (нарастанием) эффекта, увеличивает выживаемость терапии и позволяет избежать или отсрочить назначение дорогостоящей терапии ГИБП [27, 28]. Данные исследования MENTOR (Metho­trexate Evaluation of Norwich Treatment Outcomes in RA) оценили эффект перевода больных с орального на подкожный МТ в краткосрочный, средний и долговременный (до 5 лет наблюдения) периоды из-за непереносимости (43,9% больных) или из-за неэффективности (50,5% больных) в когорте из 196 пациентов с длительно текущим РА [29]. Смена формы МТ привела и к увеличению выживаемости терапии (83% больных продолжили лечение в течение 1 года, 75% — в течение 2 лет и 47% — в течение 5 лет) с минимальной потребностью в терапии ГИБП (10% больных). Метаанализ подтвердил преимущества подкожного МТ перед оральной формой в отношении и эффективности, и переносимости [30]

Особенно эффективно назначение подкожного МТ при раннем РА. Это показано на примере когорты St. Gallen [31] — 70 больным терапия подкожным МТ была инициирована без использования оральной формы. Через 1,8 года 53% больным не потребовалось присоединение ГИБП, а 47% больным ГИБП были присоединены через 387 ± 404 дня. Частота достижения низкой активности или ремиссии РА была несколько меньше в группе комбинированной терапии МТ + ГИБП, чем в группе, получавшей только МТ (низкая активность у 78,8% vs 81,1%; ремиссия — 69,7% vs 75,7%).

По нашим данным, назначение подкожного МТ (без использования оральной формы и без комбинации с глюкокортикоидами) 67 больным РА с исходно высокой и умеренной активностью болезни в первые полгода заболевания позволяет во всех случаях в течение 6–12 месяцев достичь ремиссии (в ряде случаев безлекарственной) или минимальной активности заболевания, предотвратить разрушение суставов, сохранить функциональные способности больного при отмене из-за непереносимости (flu-синдром) у 2 больных (3%) [32].

Такие же данные получены сотрудниками Научно-исследовательского института ревматологии им. В. А. Насоновой [33] в исследовании РЕМАРКА: 191 больному была назначена подкожная форма МТ (без использования оральной формы) в начальной дозе 15 мг/неделю с эскалацией дозы до переносимой за 4–8 недель, что позволило добиться ремиссии у 54,1% больных за первый год лечения без применения глюкокортикоидов (ГК) и ГИБП.

Интересны данные Клиники раннего артрита (г. Лейден, Нидерланды) [34]: безлекарственной ремиссии удалось достичь у 155 из 1007 пациентов с РА (15,4%), диагноз которым был установлен с 1993 по 2011 г. За последние годы изменились тактика и стратегия лечения больных РА. Авторы установили, что стратегия ведения больных достоверно ассоциируется с достижением ремиссии (p

* ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой, Москва, Россия
** ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия

Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита/ Н. В. Чичасова, А. М. Лила
Для цитирования: Лечащий врач № 7/2020; Номера страниц в выпуске: 42-51
Теги: суставы, воспаление, боль, осложнения

Источник

Лефлуномид или метотрексат что лучше при ревматоидном артрите

Мешков Алексей Дмитриевич, врач‑ревматолог, старший научный сотрудник лаборатории заболеваний костно‑мышечной системы Российского геронтологического научно‑клинического центра РНИМУ им. Н.И. Пирогова, к.м.н.

Пациентка заболела ревматоидным артритом (РА) в возрасте 66 лет. Болезнь дебютировала с эпизодов припухания, болей в мелких суставах кистей рук. Лабораторные данные на момент начала болезни неизвестны. Проводилось лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), сульфасалазином в дозе 2 г в день. Видимо, эта терапия была недостаточной, поскольку артриты стали постоянными, присоединилась утренняя скованность. К этому времени (от момента дебюта болезни прошло уже более 1 года) относятся первые известные клинические и иммунологические показатели – повышение СОЭ, СРБ, высокие титры ревматоидного фактора и АЦЦП, что на сегодняшний день позволяет уверенно подтвердить диагноз ревматоидного артрита.

Было назначено лечение, не противоречащее современным клиническим рекомендациям, – метотрексат в дозе 10 мг в неделю и метилпреднизолон 8 мг в сутки. А вот логика терапевтического подхода, выбранная в качестве продолжения лечения, представляется не вполне понятной. Как и ожидалось, на рекомендованном лечении пациентке достаточно быстро стало лучше. Дважды предпринимались попытки снижения дозы глюкокортикостероидов (ГКС), оба раза безуспешно – при уменьшении дозы обострялся артрит. Неизвестно, являлось ли это следствием плохой комплаентности пациентки (имеются достаточно выраженные когнитивные нарушения) или это была осознанная врачебная тактика, но ни разу не предпринималось попыток увеличения дозы метотрексата.

Спустя 2 года терапии ГКС у пациентки происходит компрессионный перелом позвоночника (L5), в связи с чем она попадает к эндокринологам. Начинается терапия препаратами кальция, витамина Д3, назначается деносумаб. Эндокринологи рекомендуют пациентке обратиться к ревматологу.

Он постепенно увеличивает дозы метотрексата до 25 мг в неделю. Это позволяет за год отказаться от использования ГКС. Несмотря на кратковременные эпизоды ухудшения состояния после каждого снижения дозы ГКС, надпочечниковая недостаточность у пациентки не развилась, и удалось удержать ремиссию артрита. Компрессионных переломов за это время больше не произошло, и в целом прогноз в данном случае представляется достаточно благоприятным.

Среди пациентов достаточно часто встречается мнение, что метотрексат и другие цитостатики – это «химия» и что это лечение «погубит» иммунную систему или «разрушит» внутренние органы. Порой переубедить больного на приеме очень сложно, на это требуется время, силы, психологическая устойчивость и обширные знания. Не всегда у врача все эти ресурсы в достатке, и в результате пациенты получают минимальные (и поэтому неэффективные) дозы метотрексата или вообще отказываются от его использования. В дальнейшем не происходит эскалации терапии и не соблюдаются требования ключевой стратегии лечения ревматоидного артрита – treat to target.

Другая, не менее опасная ситуация кроется в гормональных препаратах (ГКС). По данным британского ретроспективного анализа, ГКС назначаются более чем половине амбулаторных больных с РА. Они разрешены при старте терапии или обострении заболевания (смене базисных препаратов), но с оговоркой, что большинство актуальных клинических рекомендаций требует их отмену после 3 месяцев лечения, реже – после 6. На мой взгляд, тут таится главная опасность – назначая ГКС, врачи не всегда предупреждают больных о необходимости их отмены. Или предупреждают, но пациенты недостаточно адекватно и внимательно воспринимают эту информацию. Более того, если удалось достигнуть ремиссии с помощью сочетания гормональных препаратов и метотрексата, проще, конечно, оставить все лечение «как есть» – увеличение дозы метотрексата, снижение дозы гормонов сопряжено с дополнительными действиями, необходимостью контроля анализов, повторных визитов к врачу, что может быть обременительно для пациента, а иногда даже для специалиста.

Со стороны пациентов ситуация тоже неоднозначная. Как и про метотрексат, большинство «начинающих» пациентов уже прочитали в интернете, узнали на форумах о побочных эффектах ГКС, и в этом, безусловно, много плюсов. Но в дебюте ревматоидного артрита боль может быть такой сильной, что не помогают НПВП, и тогда таблетка метилпреднизолона или преднизолона, пусть даже «страшная», но невероятно эффективная, впервые приносящая существенное облечение, начинает рассматриваться больным как единственно верное и возможное лечение. Самочувствие хорошее, побочных эффектов лечения в «медовый месяц» ГКС терапии нет, зачем в таком случае обращаться к врачу, если ничего не болит?

Таким образом, мы видим, что на первых (и самых важных) этапах встречи ревматолога и его пациента могут возникнуть сложности с обеих сторон, которые при неблагоприятном стечении обстоятельств способны привести к тому, что больные будут годами принимать ГКС при ревматоидном артрите.

В первые месяцы это действительно может оказаться win‑win решением, приносящим пользу и пациенту, и результат врачу, поэтому ГКС и присутствуют в современных клинических рекомендациях. Но основная сложность и уловка, как я писал выше, состоит в том, что у многих пациентов, начавших лечение ГКС, такая терапия может продолжаться годами. В конечном счете, спустя годы, а у некоторых пациентов, имеющих сопутствующие болезни, и месяцы все обернется во вред и пациенту, и врачам, которым придется справляться с этой, уже более сложной, ситуацией.

Осознанное назначение – от короткого до пожизненного приема

Очень важная оговорка – речь в данном случае идет о ревматоидном артрите, как наиболее частом и «классическом» артрите, и по большей части может быть экстраполирована на другие артриты. При лечении спондилоартритов, тем более с изолированным аксиальным поражением, места системным ГКС еще меньше. И принципиально важно отделять в данном случае системные заболевания, такие как системная красная волчанка, васкулиты и некоторые другие, при которых, несмотря на несомненные успехи по расширению стероид‑сберегающих схем лечения и дифференциальный подход с использованием минимально необходимых доз ГКС, именно эта группа препаратов остается ключевой и в большинстве случаев позволяет спасти орган или жизнь больного и, как правило, назначается для длительного приема, порой пожизненного.

В случае «осознанного» назначения ГКС при системных заболеваниях, как правило, и врач, и пациент знают, что это необходимый и единственно верный шаг, и заранее обсуждают все возможные побочные эффекты и пути их минимизации. Понимание того, что данное лечение будет долгим, позволяет сразу начинать профилактику осложнений. Фактически, в соответствии с современными схемами профилактики или лечения остеопороза, при приеме ГКС практически всем пациентам помимо препаратов витамина Д3 и кальция сразу необходимо назначать бисфосфонаты. В тех же ситуациях, когда назначение ГКС планируется ненадолго, как правило, внимания профилактике осложнений уделяется меньше, и поэтому неконтролируемый дальнейший прием ГКС без наблюдения врача может оказаться более разрушительным.

В случае ревматоидного артрита использование ГКС неблагоприятно в двух направлениях. Первое – это хорошо известные побочные эффекты стероидной терапии: остеопороз с компрессионными переломами, гликемические нарушения, катаракта, повышенный риск сердечно‑сосудистых катастроф и инфекций. Второе – остается открытым вопрос, одинакова ли скорость рентгенологического прогрессирования при достижении ремиссии только за счет базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) или комбинации меньших доз БПВП в сочетании с ГКС. Хотя было показано, что добавление ГКС к базисным препаратам (БПВП) в случае активного РА позволяет замедлить рентгенологическое прогрессирование, прямых сравнений исходов при достижении ремиссии на БПВП или БПВП+ГКС не проводилось. Видимо, существенной необходимости в таких исследованиях и не будет: кроме ГКС сейчас в арсенале врачей есть большое число препаратов, достоверно замедляющих рентгенологическое прогрессирование ревматоидного артрита. Это стандартные синтетические препараты, которые можно использовать в том числе в комбинациях, генно‑инженерные биологические препараты и относительно новая группа – ингибиторы янус‑киназ. Трудно представить, что ни один вариант из этого множества препаратов не подойдет больному.

Конечно, есть и ограничения – редко удается полностью отменить ГКС у пациентов, получавших их десятилетиями, и иногда терапия с использованием ГКС является единственным возможным способом помощи у пациентов с активным хроническим инфекционным процессом. Также ГКС могут быть нужны в случае системных проявлений РА. Безусловно, каждый врач сможет найти в своей практике случаи, когда долгосрочное лечение без ГКС было невозможно. Но это скорее исключение, чем правило.

Своя ниша

Не хочу, чтобы сложилось впечатление, что я категорически против ГКС при РА. У этих препаратов есть своя и очень важная область использования, но, как многое в медицине, соотношение пользы и вреда зависит от нюансов: дозы, пути введения и, главное, продолжительности терапии. Возможно, нужно учитывать и комплаентность – в случае, когда пациент плохо выполняет рекомендации врача, вероятно, предпочтительнее выглядит инъекционная терапия, поскольку пациенту самостоятельно ее продолжать невозможно. Может быть, нужно настойчиво доносить до больных, что при данном заболевании это только временная мера и через 3 или максимум через 6 месяцев ГКС обязательно нужно будет отменить. С другой стороны, абсолютно понятны проблемы доступности специализированной помощи и препаратов, особенно на этапе перехода на терапию «второй линии» – генно‑инженерные и таргетные синтетические препараты.

Безусловно, у ГКС есть определенное и вполне заслуженное место в лечении ревматоидного артрита, но при этом важно минимизировать сроки их использования и не считать ремиссию на фоне их приема хорошим результатом. И мне сложно не назвать маленькими победами те случаи, когда удается полностью отменить ГКС у пациентов с РА.

Список литературы

Источник