Лекарство ритуксимаб для чего

РИТУКСИМАБ (RITUXIMAB) ОПИСАНИЕ

Фармакологическое действие

Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство. Представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-B-лимфоцитах и зрелых B-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Антиген экспрессируется более чем в 95% B-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 больше не интернализуется и не поступает с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Показания активного вещества РИТУКСИМАБ

Открыть список кодов МКБ-10

Режим дозирования

Побочное действие

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, тревога, депрессия, парестезии, гиперестезии, возбуждение, бессонница, нервозность, сонливость, неврит, нарушения слезоотделения, боли в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: транзиторная артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, приливы, аритмия, обострение имевшихся раньше заболеваний сердца (в т.ч. стенокардии, хронической сердечной недостаточности), периферические отеки, отеки лица.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, тяжелая нейтропения, тяжелая анемия, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, снижение массы тела, гипокальциемия, гиперкальциемия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, гиперурикемия.

Дерматологические реакции: повышенное потоотделение (в т.ч. ночью), сухость кожи.

Связь развития указанных побочных реакций с применением ритуксимаба точно не установлена.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши; острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит; тяжелая сердечная недостаточность (IV класс по классификации NYHA) при ревматоидном артрите; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1.5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Клинические данные о безопасности применения ритуксимаба при беременности отсутствуют. Влияние на репродуктивную систему и фертильность у человека не изучено. При беременности возможно применение по показаниям в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Следует иметь в виду, что IgG могут проникать через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у плода.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, ритуксимаб не следует применять в период лактации (грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 12 мес после его окончания.

Экспериментальные исследования по изучению влияния ритуксимаба на репродуктивную функцию не проводились.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Безопасность и эффективность применения у данной категории пациентов не установлены.

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Ритуксимаб вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая определение количества тромбоцитов.

За 12 ч до начала инфузии ритуксимаба и в течение инфузии следует отменить антигипертензивные препараты. Пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе в процессе инфузии требуется тщательное наблюдение.

После введения белковых препаратов возможны анафилактоидные реакции, поэтому при применении ритуксимаба всегда должны быть в наличии средства для немедленного купирования тяжелых реакций повышенной чувствительности (в т.ч. норадреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды).

При введении других моноклональных антител с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, возможно развитие реакций повышенной чувствительности.

После лечения ритуксимабом не рекомендуется вакцинация живыми вирусными вакцинами. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться.

Источник

Ритуксимаб : инструкция по применению

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий,10 мг/мл

Состав

1 мл препарата содержит

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат – 7.35 мг, полисорбат-80 – 0.70 мг, натрия хлорид – 9.00 мг, кислота хлороводородная– до рН 6.5, вода для инъекций – до 1.0 мл.

Описание

Прозрачная, от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Ритуксимаб

Фармакологические свойства

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределения в плазме (V1) составляют 0,14 л/день, 0,59 л/день и 2,7 л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба, вводимого внутривенно в дозе
375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19,0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

Средняя максимальная концентрация (Cmax) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю медиана Т1/2 – 23 дня, средний клиренс – 0.313 л/сутки и объем распределения – 4.5 л.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол: объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.

У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа CD19-положительных B-клеток до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба, и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев.

Антихимерные антитела выявлены у 1,1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.

Показания к применению

Применение препарата Ритуксимаб показано взрослым пациентам со следующими заболеваниями:

Препарат Ритуксимаб показан к применению для лечения фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов.

Препарат Ритуксимаб показан к применению для лечения фолликулярной лимфомы в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.

Препарат Ритуксимаб показан к применению в качестве монотерапии при лечении фолликулярной лимфомы III-IV стадии в случае выявлении химиоустойчивости или при втором и последующих рецидивах после химиотерапии.

Препарат Ритуксимаб показан к применению при лечении CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Препарат Ритуксимаб показан к применению в комбинации с химиотерапией при лечении рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза и у ранее нелеченых пациентов. Имеются только ограниченные данные об эффективности и безопасности применения препарата при лечении пациентов, ранее получавших моноклональные антитела, включая ритуксимаб, или у пациентов с невосприимчивостью к предшествующей химиотерапии в сочетании с ритуксимабом.

Препарат Ритуксимаб показан к применению в сочетании с метотрексатом для лечения взрослых пациентов с тяжелым активным ревматоидным артритом, при непереносимости или недостаточном ответе на другие базисные противоревматические препараты, включая один или несколько ингибиторов фактора некроза опухоли.

Было показано, что применение ритуксимаба в сочетании с метотрексатом приводит к уменьшению скорости прогрессирования повреждения суставов по данным рентгенологического исследования, а также улучшению физических функций.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Препарат Ритуксимаб показан к применению в сочетании с глюкокортикоидами для индукции ремиссии у взрослых пациентов с тяжелой активной формой гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.

Способ применения и дозы

Введение препарата Ритуксимаб должно осуществляться под тщательным наблюдением опытного медицинского работника при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Перед каждой инфузией препарата Ритуксимаб необходимо проводить премедикацию (жаропонижающий препарат, например, парацетамол, и антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).

Пациентам с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом в состав премедикации необходимо включить глюкокортикостероиды, если они не применяются в составе схемы химиотерапии в сочетании с препаратом Ритуксимаб.

Пациентам с ревматоидным артритом в качестве премедикации следует ввести 100 мг метилпреднизолона внутривенно за 30 мин до применения препарата Ритуксимаб, чтобы избежать или уменьшить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом рекомендуется вводить внутривенно по 1000 мг метилпреднизолона ежедневно в течение от 1 до 3 дней до первого применения препарата Ритуксимаб (последняя доза метилпреднизолона может быть введена в день первой инфузии препарата Ритуксимаб). После этого следует назначить преднизолон в дозе 1мг/кг/день перорально (не более 80 мг/день; с постепенным снижением дозы преднизолона до полной отмены, темпы снижения дозы определяются конкретной клинической ситуацией) во время и после применения Ритуксимаба.

Необходимо проверить маркировку препарата, чтобы убедиться, что пациенту будет введен препарат, соответствующий сделанному назначению.

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Рекомендуемая доза препарата Ритуксимаб в сочетании с химиотерапией для индукционной терапии ранее не леченых пациентов или пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела на один цикл, до 8 циклов.

В случае химиотерапии с использованием глюкокортикоидных гормонов препарат Ритуксимаб следует применять в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии.

· Ранее не леченые пациенты с фолликулярной лимфомой.

Рекомендуемая доза препарата Ритуксимаб для применения в поддерживающей терапии у ранее не леченых пациентов с фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца (начинать поддерживающую терапию следует через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до появления признаков прогрессирования заболевания или не дольше двух лет.

· Пациенты с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой.

Рекомендуемая доза препарата Ритуксимаб для применения в поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в 3 месяца (начинать поддерживающую терапию следует через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до появления признаков прогрессирования заболевания или не дольше двух лет.

· Пациенты с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой.

Рекомендуемая доза препарата Ритуксимаб при применении в качестве монотерапии для индукционного лечения у взрослых пациентов с химиоустойчивой фолликулярной лимфомой III-IV стадий или для лечения после второго и последующих рецидивов после проведенной химиотерапии составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела, внутривенно один раз в неделю в течение четырех недель.

Рекомендуемая доза препарата Ритуксимаб для применения в качестве монотерапии для лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой, ответивших на предшествующую монотерапию ритуксимабом, составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела, внутривенно раз в неделю в течение четырех недель.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Препарат Ритуксимаб следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента химиотерапии по схеме CHOP, 8 циклов. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба в комбинации с другими химиотерапевтическими схемами для лечения диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы не установлены.

Коррекция дозы препарата во время лечения.

Не рекомендуется снижать дозу препарата Ритуксимаб. При комбинированном применении химиотерапии с препаратом Ритуксимаб допустимо снижение доз компонентов химиотерапии по стандартным схемам.

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) рекомендуется профилактическое обеспечение достаточной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с ХЛЛ и уровнем лимфоцитов > 25 × 109/л рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за короткое время до инфузии препарата Ритуксимаб для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза препарата Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших лечение, и при рецидивирующем/рефрактерном лимфолейкозе) составляет 375 мг/м2 в 0 день первого цикла, затем 500 мг/м2 в 1 день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Ритуксимаб.

Курс лечения препаратом Ритуксимаб состоит из двух внутривенных инфузий в дозе 1000 мг каждая. Рекомендуемый режим введения препарата Ритуксимаб: первая инфузия внутривенно в дозе 1000 мг; повторная внутривенная инфузия в дозе 1000 мг должна выполняться через 2 недели.

Необходимость в проведении дальнейших курсов должна быть оценена через 24 недели после предыдущего курса.

Повторное лечение в эти сроки следует проводить только при сохранении остаточной активности болезни, в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности болезни.

Имеющиеся данные об эффективности ритуксимаба показывают, что клинический ответ, как правило, достигается в течение 16-24 недель начального курса лечения. Необходимость продолжения терапии для пациентов, не имеющих признаков благоприятного терапевтического эффекта в течение этого периода времени, должна быть тщательно пересмотрена.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Рекомендуемая доза препарата Ритуксимаб для лечения, направленного на индукцию ремиссии гранулематоза с полиангиитом или микроскопического полиангиита: 375 мг/м2 площади поверхности тела, внутривенно 1 раз в неделю в течение четырех недель (всего 4 инфузии).

При необходимости рекомендуется проводить профилактические меры против развития пневмоцистной пневмонии (пневмонии, вызванной P.jirovecii) пациентам с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом во время и после лечения препаратом Ритуксимаб.

Особые группы пациентов

Эффективность и безопасность применения ритуксимаба у детей до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

При лечении пожилых пациентов (старше 65 лет) коррекция дозы препарата не требуется.

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата Ритуксимаб набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Так как препарат Ритуксимаб не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.

Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 часов при комнатной температуре или в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8° С.

Способ применения

Приготовленный раствор препарата Ритуксимаб вводят внутривенно капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя.

Для выявления возможного возникновения синдрома высвобождения цитокинов пациенты должны находиться под наблюдением (см. «Особые указания и меры предосторожности»).

При возникновении у пациентов тяжелых реакций (затрудненное дыхание, бронхоспазм, гипоксия) инфузию следует немедленно прекратить. Пациенты с неходжкинской лимфомой должны быть обследованы для выявления признаков синдрома лизиса опухоли, включая выполнение соответствующих лабораторных анализов, а также проведение рентгенографии грудной клетки для выявления инфильтративных изменений в легких. Лечение не должно возобновляться до полного разрешения всех симптомов, нормализации результатов лабораторных анализов и изменений, выявленных при рентгенографии грудной клетки. При соблюдении этих условий лечение может быть возобновлено, но скорость инфузии первой дозы препарата должна быть уменьшена, по крайней мере, в 2 раза. В случае повторного возникновения тяжелых нежелательных реакций необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности продолжении лечения, учитывая все особенности конкретного случая.

При возникновении легких и умеренных инфузионных реакций (см. «Побочные эффекты») в большинстве случаев достаточно уменьшить скорость введения препарата. При улучшении состояния пациента скорость введения препарата может быть увеличена.

Рекомендуемая скорость первой инфузии препарата: 50 мг/ч; по прошествии первых 30 минут, скорость можно повышать на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/ч.

Для всех показаний к применению

Скорость инфузии Ритуксимаба для последующих доз может начинаться со 100 мг/ч, и увеличиваться на 100мг/ч каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/ч.

Только при ревматоидном артрите

Альтернативный ускоренный режим последующих инфузий

Если у пациентов не наблюдалось проявления тяжелых инфузионных реакций при первой инфузии Ритуксимаба в дозе 1000 мг (стандартный режим коррекции скорости инфузии), скорость инфузии препарата может быть увеличена при второй и последующих инфузиях при той же концентрации препарата (4 мг/мл в объеме 250 мл). Начальная скорость инфузии должна составлять 250 мг/ч первые 30 минут, затем скорость может быть увеличена до 600 мг/ч в течение следующих 90 минут. Если ускоренная инфузия переносится хорошо, то этот режим введения может быть использован при последующих инфузиях.

Пациентам, имеющим клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, в том числе аритмию, или при наличии серьезных инфузионных реакций в ходе любого предыдущего лечения биопрепаратами, в т. ч. ритуксимабом, увеличивать скорость инфузий не рекомендуется.

Побочные действия

Применение при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Краткий обзор профиля безопасности препарата

Профиль безопасности ритуксимаба при лечении неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза определен на основе данных клинических испытаний и пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали монотерапию ритуксимабом (индукционную терапию или поддерживающую терапию после индукционной) или терапию ритуксимабом в комбинации с химиотерапией.

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) у пациентов, получавших ритуксимаб, были инфузионные реакции, возникавшие у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается с последующими инфузиями и составляет менее 1% после восьмой инфузии ритуксимаба.

Развитие инфекционных осложнений (преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдалось приблизительно у 30-55% пациентов во время клинических исследований у пациентов с НХЛ и у 30-50% пациентов во время клинических исследований у пациентов с ХЛЛ.

Наиболее распространенные серьезные нежелательные лекарственные реакции:

· Инфузионные реакции (в т. ч. синдром высвобождения цитокинов и синдром лизиса опухоли), см. раздел «Особые указания».

· Инфекции, см. раздел «Особые указания».

· Сердечно-сосудистые нарушения, см. раздел «Особые указания».

Также среди серьезных НЛР были зафиксированы реактивация гепатита В и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (см. раздел «Особые указания».).

Список побочных реакций в виде таблицы

Частота возникновения побочных реакций при использовании ритуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена в таблице 1. В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Для оценки частоты реакций используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Противопоказания

Противопоказания к применению пациентами с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом

— гиперчувствительность к действующему веществу, к белкам мыши или к любому из вспомогательных веществ

— острые, тяжелые инфекционные заболевания

— пациенты с выраженным иммунодефицитом.

Противопоказания к применению пациентами с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом

— гиперчувствительность к действующему веществу, к белкам мыши или к любому из вспомогательных веществ

— острые, тяжелые инфекционные заболевания (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с выраженным иммунодефицитом

— тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или тяжелые, неконтролируемые заболевания сердца (см. раздел «Особые указания» о других сердечно-сосудистых заболеваниях).

Лекарственные взаимодействия

Данные о лекарственных взаимодействиях ритуксимаба ограничены.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом совместное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетические показатели флударабина и циклофосфамида. Кроме того, не наблюдалось влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетические показатели ритуксимаба.

Совместное применение с метотрексатом не влияло на фармакокинетические показатели ритуксимаба при применении у пациентов с ревматоидным артритом.

У пациентов с выявленными титрами антител к белкам мыши или антихимерных антител могут наблюдаться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при назначении других препаратов моноклональных антител с диагностическими или лечебными целями.

Среди пациентов с ревматоидным артритом частота клинически значимых инфекций в ходе лечения ритуксимабом составила 6,01 на 100 пациенто-лет, а в ходе последующего лечения – 4,97 на 100 пациенто-лет.

Особые указания

Для улучшения отслеживаемости применения биологических лекарственных средств, торговое наименование введенного продукта следует четко указать в карте пациента.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Зафиксированы очень редкие случаи развития ПМЛ с летальным исходом после лечения ритуксимабом. Пациентов следует регулярно обследовать для выявления случаев возникновения/обострения неврологических симптомов или признаков, указывающих на развитие ПМЛ. В случае подозрения на развитие ПМЛ лечение должно быть приостановлено до исключения этого диагноза. Врач должен провести обследование пациента и установить, связаны ли симптомы с дисфункцией нервной системы и если да, то оценить, могут ли наблюдаемые симптомы быть вызваны ПМЛ. При наличии клинической необходимости следует проконсультироваться с неврологом.

При возникновении сомнений следует провести МРТ-исследование, предпочтительно с контрастным усилением, выполнить анализ спинномозговой жидкости для выявления ДНК JC-вируса и повторить неврологическое обследование.

Врач должен быть особенно внимателен к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические проявления). Пациентам рекомендуется информировать своего партнера или лицо, осуществляющее уход, о получаемом лечении, поскольку они могут заметить возникновение симптомов, которые пациент не в состоянии выявить самостоятельно.

В случае развития у пациента ПМЛ, лечение препаратом Ритуксимаб необходимо прекратить и не возобновлять в дальнейшем.

У пациентов с иммунодефицитом и ПМЛ при восстановлении функции иммунной системы наблюдались случаи стабилизации или улучшения состояния. Остается неизвестным, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановление лечения препаратом Ритуксимаб привести к аналогичной стабилизации или улучшению результата.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

При введении ритуксимаба наблюдались инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций при введении препарата Ритуксимаб может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может оказаться клинически неотличим от острых реакций гиперчувствительности.

Эта группа реакций, включающая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описана ниже.

Имеются сообщения о тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом, описанных в период пострегистрационного применения препарата ритуксимаба для внутривенного введения. Реакции развивались в пределах 30 мин – 2 ч после начала первой внутривенной инфузии ритуксимаба. Для них были характерны проявления со стороны легких, в некоторых случаях наблюдался быстрый лизис опухоли и проявления синдрома лизиса опухоли, а также понижение артериального давления, лихорадка, озноб, дрожь, крапивница, ангионевротический отек и другие симптомы (см. раздел «Побочные действия»).

Тяжелая степень выраженности синдрома высвобождения цитокинов характеризуется тяжелой одышкой, часто сопровождающейся бронхоспазмом и гипоксией, а также лихорадкой, ознобом, дрожью, крапивницей, ангионевротическим отеком. Этот синдром может сопровождаться некоторыми проявлениями синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышенная активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), кроме того, его проявления могут приводить к острой дыхательной недостаточности и смерти. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться интерстициальной инфильтрацией или отеком легких, видимым на рентгенограмме грудной клетки. Синдром часто проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с легочной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких находятся в группе риска и должны продолжать лечение с повышенной осторожностью.

При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, инфузия препарата должна быть немедленно прекращена (см. раздел «Способ применения и дозы»), пациентам должно быть оказано активное симптоматическое лечение. Первоначальное улучшение симптоматики может сменяться резким ухудшением, поэтому пациенты должны находиться под внимательным наблюдением до полного разрешения синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации или до снятия этих диагнозов. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения признаков и симптомов в редких случаях приводило к повторному возникновению тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Больным с высокой опухолевой нагрузкой или с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (≥25 × 109/л) (например, при хроническом лимфолейкозе), у которых риск крайне тяжелого синдрома высвобождения цитокинов может быть особенно высок, препарат Ритуксимаб следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждый из последующих циклов, если перед введением препарата Ритуксимаб число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется на уровне >25 × 109/л.

Побочные инфузионные реакции всех видов наблюдалось у 77% пациентов, получавших ритуксимаб (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождающийся гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов), см. раздел «Побочные действия». Эти симптомы, как правило, разрешались при прекращении инфузий ритуксимаба и терапии жаропонижающими и антигистаминными препаратами, а также, в отдельных случаях, кислородом, физиологическим раствором внутривенно, бронходилататорами и глюкокортикоидами. Сведения о тяжелых реакциях см. выше, в разделе о синдроме высвобождения цитокинов.

После внутривенного введения белковых препаратов пациентам регистрировались анафилактические и другие реакции гиперчувствительности. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности, как правило, возникают в течение нескольких минут после начала инфузии. В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности, при внутривенном введении препарата Ритуксимаб необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобны клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов (описано выше).

Сообщения о проявлении реакций, связанных с гиперчувствительностью, встречаются реже, чем сообщения о проявлении реакций, связанных с высвобождением цитокинов.

Зафиксированы случаи развития инфаркта миокарда, фибрилляции предсердий, отека легких и острой обратимой тромбоцитопении.

Из-за возможности развития гипотензии при введении препарата Ритуксимаб, не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Ритуксимаб следует избегать приема антигипертензивных лекарственных средств.

Нарушения со стороны сердца

Наблюдались случаи возникновения стенокардии, аритмии, включая мерцание и трепетание предсердий, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда у пациентов, получавших ритуксимаб. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе и/или получающие кардиотоксичную химиотерапию, должны находиться под тщательным наблюдением.

Хотя монотерапия препаратом Ритуксимаб не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1,5 × 109/л и/или тромбоцитопении менее 75 × 109/л, поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов ограничен. Ритуксимаб применялся для лечения 21 пациента после аутологичной трансплантации костного мозга и у пациентов других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, без возникновения явлений миелотоксичности. В ходе лечения препаратом Ритуксимаб необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количеств нейтрофилов и тромбоцитов.

Серьезные инфекционные заболевания, в том числе со смертельным исходом, могут развиться у пациентов во время терапии препаратом Ритуксимаб (см. раздел «Побочные действия»). Препарат Ритуксимаб не следует назначать пациентам с тяжелой активной инфекцией (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»).

Врачи должны проявлять осторожность при использовании препарата Ритуксимаб для лечения пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекционными заболеваниями, а также с иными сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию серьезных инфекций (см. раздел «Побочные действия»).

У пациентов, получавших ритуксимаб, были зафиксированы случаи реактивации гепатита В, в том числе фульминантный гепатит с летальным исходом. Большинство из этих пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Имеющаяся ограниченная информация, полученная из одного исследования в популяции пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом, позволяет предположить, что лечение ритуксимабом может также ухудшить исход инфекции первичного гепатита B. Перед назначением препарата Ритуксимаб все пациенты должны пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HbsAg и HbcAb; в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Ритуксимаб не следует применять для лечения пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с любыми положительными серологическими маркерами гепатита B следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением ритуксимаба; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита B в соответствии с местными стандартами.

При применении ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом в очень редких случаях наблюдались случаи ПМЛ (см. раздел «Побочные действия»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, паротит, краснуха, ветряная оспа) по сравнению с уровнем до лечения не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии ритуксимабом.

При лечении ритуксимабом зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом (см. раздел «Побочные действия»). При выявлении данных реакций и подозрении на их связь с Ритуксимабом применение препарата следует прекратить и в дальнейшем не возобновлять.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Пациенты с ревматоидным артритом, не получавшие терапию метотрексатом

Использование ритуксимаба для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не получавших терапию метотрексатом, не рекомендовано, т.к. нет достоверных данных о благоприятности отношения польза-риск для этой группы больных.

При введении препарата Ритуксимаб наблюдались инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций при введении препарата Ритуксимаб может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Ритуксимаб необходимо проводить премедикацию жаропонижающим/болеутоляющим и антигистаминным препаратами. Кроме того, перед каждой инфузией препарата Ритуксимаб больные с ревматоидным артритом должны получать премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Побочные действия»).

При пострегистрационном наблюдении у больных с ревматоидным артритом были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с летальным исходом. В условиях клинических исследований с участием пациентов с ревматоидным артритом большинство случаев инфузионных реакций были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдались аллергические реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение артериального давления и лихорадка. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии; с увеличением числа выполненных курсов частота реакций снижалась (см. раздел «Побочные действия»). Инфузионные реакции обычно разрешались после замедления или прерывания введения ритуксимаба и назначения медикаментозной терапии (жаропонижающие, антигистаминные средства и, при необходимости, кислород, внутривенное введение солевых растворов, бронходилататоров, глюкокортикостероидов). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также за теми, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и необходимого лечения, введение ритуксимаба следует временно приостановить или отменить. В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности при введении препарата Ритуксимаб, необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Отсутствуют данные о безопасности применения ритуксимаба для лечения пациентов с умеренно выраженной сердечной недостаточностью (класс III по классификации NYHA) или тяжелыми неконтролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов с исходным наличием ишемии сердца, получавших ритуксимаб, наблюдалось проявление симптомов соответствующих состояний, например, стенокардия, а также трепетание и мерцание предсердий. Пациенты с заболеванием сердца или предшествующими сердечно-легочными побочными реакциями требуют особого внимания в период лечения препаратом Ритуксимаб, и риск развития сердечно-сосудистых осложнений у них должен быть учтен при рассмотрении возможности лечения. Во время введения препарата за ними следует внимательно наблюдать.

Из-за возможности развития гипотензии, не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Ритуксимаб следует отказаться от приема антигипертензивных лекарственных средств.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом были схожи с наблюдавшимися в рамках клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом (см. раздел «Побочные действия»).

Нарушения со стороны сердца

В связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда, на фоне лечения ритуксимабом требуется тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца в анамнезе (см. раздел выше «Инфузионные реакции»).

С учетом механизма действия препарата Ритуксимаб и важной роли B-лимфоцитов в поддержании нормальной иммунного ответа можно предположить, что пациенты имеют повышенный риск инфекций вследствие терапии препаратом Ритуксимаб.

У пациентов в ходе лечения ритуксимабом могут возникать серьезные инфекционные заболевания, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные действия»). Препарат Ритуксимаб не следует назначать пациентам с активной тяжелой инфекцией (см. раздел «Противопоказания») или выраженным иммунодефицитом (очень низкий уровень СD4+, CD8+ клеток). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о назначении препарата Ритуксимаб пациентам с рецидивирующей или хронической инфекцией в анамнезе или при наличии условий, предрасполагающих к развитию серьезных инфекций, например, гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочные действия»). Рекомендуется определить уровень иммуноглобулинов перед началом лечения препаратом Ритуксимаб.

Пациентов с признаками инфекции, возникшими после терапии препаратом Ритуксимаб, следует своевременно обследовать и лечить соответствующим образом. Перед последующим курсом препарата Ритуксимаб пациенты должны быть обследованы повторно, должен быть оценен риск возникновения инфекционных заболеваний.

Очень редкие случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) со смертельным исходом были зарегистрированы после использования ритуксимаба для лечения больных с ревматоидным артритом и аутоиммунными заболеваниями, в том числе системной красной волчанкой (СКВ) и васкулитом.

При применении ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В (в том числе с летальным исходом). Перед назначением препарата Ритуксимаб всем пациентам следует пройти скрининг на выявление вируса гепатита B. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и HBсAb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Ритуксимаб не следует применять для лечения пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Ритуксимаб; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Перед каждым курсом препарата Ритуксимаб, регулярно вплоть до истечения 6 месяцев после прекращения лечения, а также в случае возникновения признаков инфекции, рекомендуется измерять количество нейтрофилов (см. раздел «Побочные действия»).

При лечении ритуксимабом были зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом (см. раздел «Побочные действия»). При выявлении данных реакций и подозрении на их связь с препаратом Ритуксимаб лечение следует прекратить и не возобновлять.

Перед применением препарата Ритуксимаб следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Ритуксимаб.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Ритуксимаб не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется во время лечения препаратом Ритуксимаб, или когда пул периферических В-клеток истощен. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа на такие вакцины может снижаться.

Через 6 месяцев терапии ритуксимабом и метотрексатом в рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась сходная частота ответа на введение столбнячного анатоксина (39% и 42%, соответственно) по сравнению с терапией метотрексатом, также наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% и 82%, соответственно, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), КНL-неоантигена (47% и 93%, соответственно). В случае необходимости вакцинации инактивированными вакцинами во время лечения препаратом Ритуксимаб она должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.

Количество пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом и имеющих положительный титр антител к Streptococcus pneumonia, Influenza, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному анатоксину до и через 1 год после начала терапии ритуксимабом не изменялось.

Сопутствующая и (или) последующая терапия с использованием других противоревматических препаратов при ревматоидном артрите

Совместное использование препарата Ритуксимаб с противоревматическими препаратами, отличающимися от указанных в разделе показаний и дозировки «Ревматоидный артрит», не рекомендуется.

Объем данных клинических исследований, необходимых для полной оценки безопасности последовательного применения других противоревматических препаратов (в том числе ингибиторов ФНО и других биопрепаратов) после лечения ритуксимабом, ограничен. Имеющиеся сведения позволяют заключить, что частота развития клинически значимых инфекций у больных, ранее получавших ритуксимаб, а впоследствии получавших терапию, изменяющую течение заболевания, остается неизменной. Однако следует внимательно наблюдать за пациентами для выявления признаков инфекции, если биологические агенты и (или) базисные препараты используются вскоре после терапии препаратом Ритуксимаб.

Применение иммуномодулирующих препаратов может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований. Данные, основанные на ограниченном опыте применения ритуксимаба для лечения больных с ревматоидным артритом (см раздел «Побочные действия»), не позволяют утверждать о возможном повышении риска развития злокачественных новообразований. Тем не менее, на данный момент возможный риск развития солидных опухолей не может быть исключен.

Фертильность, беременность и лактация

Контрацепция у мужчин и женщин

В связи с длительным периодом выведения ритуксимаба из организма пациентов с истощенным пулом В-клеток, женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Ритуксимаб.

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении ритуксимаба женщинам во время беременности в клинических исследованиях не изучался. У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. Похожие данные были получены при проведении исследований на животных. Эффективность и безопасность препарата у беременных женщин не доказана. По этим причинам не рекомендуется назначать препарат Ритуксимаб беременным женщинам, кроме случаев, когда предполагаемая польза превышает риск.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, грудное вскармливание не следует производить во время и в течение 12 месяцев после лечения препаратом Ритуксимаб.

Исследования на животных не выявили неблагоприятных воздействий ритуксимаба на репродуктивные органы.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Неизвестно влияет ли препарат Ритуксимаб на способность к управлению и работе с машинами и механизмами, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Передозировка

Существует ограниченный опыт применения ритуксимаба в дозах, превышающих рекомендованные, в рамках клинических исследований у человека. Максимальная доза 5000 мг (2250 мг/м2) назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом в рамках клинического исследования в нарастающих дозах, дополнительных данных по безопасности не получено.

В случае выявления передозировки следует немедленно прекратить инфузию препарата и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

При пострегистрационном наблюдении сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях не сообщалось о нежелательных явлениях. Среди осложнений передозировки наблюдались гриппоподобные симптомы (доза ритуксимаба 1,8 г) и дыхательная недостаточность с летальным исходом (доза ритуксимаба 2,0 г).

Форма выпуска и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл.

По 10 мл или 50 мл препарата во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками, с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой типа «flip-off». На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 2 флакона (по 10 мл препарата) в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

По 1 флакону (по 50 мл препарата) вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источник