Леводопа для чего назначают

Леводопа/Бенсеразид-Тева (Levodopa/Benserazide-Teva) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Контакты для обращений:

Активные вещества

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева

Таблетки розового цвета с легкой мраморностью, круглые, двояковыпуклые, с крестообразной риской на обеих сторонах.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Всасывание. Леводопа и бенсеразид всасываются главным образом в верхних отделах тонкой кишки. C max при приеме внутрь достигается примерно через 1 ч. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и C max находятся в пропорциональной зависимости от принятой дозы. Всасывание зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от значений внутрижелудочного рН. Наличие пищи в желудке замедляет всасывание. При применении леводопы после обычного приема пищи максимальная концентрация леводопы в плазме на 30% меньше и достигается позже. Степень всасывания снижается на 15%. В большом количестве содержится в тонкой кишке, печени и почках, только около 1-3% проникает в головной мозг. T 1/2 3 ч.

Распределение. Леводопа проходит ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Она не связывается с белками плазмы. Объем распределения 57 л. AUC леводопы в спинно-мозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.

В отличие от леводопы, бенсеразид не проникает через ГЭБ. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени и проникает через плацентарный барьер. Метаболизм. Леводопа метаболизируется, главным образом, двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя дополнительными путями (трансаминирование и окисление), Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот превращает леводопу в дофамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты. Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. T 1/2 этого основного метаболита 15 ч, и у пациентов, получивших терапевтические дозы препарата, происходит его накопление. Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы, если последняя применяется вместе с бенсеразидом, приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким концентрациям катехоламинов (дофамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты). В слизистой оболочке кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Выведение. На фоне периферического ингибирования декарбоксилазы ароматических L-аминокислот T 1/2 леводопы 1,5 ч. Клиренс леводопы из плазмы 430 мл/мин. Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом почками (64%) и в меньшей степени кишечником (24%).

Кумуляция. Абсолютная кумуляция леводопы в комбинации с бенсеразидом составляет в среднем 98 % (от 74% до 112 %).

Фармакокинетика у особых групп пациентов. Менее 10% неизмененной леводопы/бенсеразида выводятся почками, поэтому пациентам с легкой и средней степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста (65-78 лет) с болезнью Паркинсона T 1/2 и AUC леводопы увеличиваются на 25%, что не является клинически значимым изменением.

Показания препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева

Режим дозирования

Препарат следует принимать внутрь, по возможности, не менее чем за 30 мин до или через 1 час после еды.

Лечение начинают с малой дозы, постепенно увеличивая дозу для каждого пациента индивидуально, до достижения терапевтического эффекта. Необходимо избегать высоких доз для одновременного приема препарата. Приведенные ниже указания по режиму дозирования следует рассматривать как общие рекомендации.

Для пациентов, которые ранее не принимали леводопу, назначают начальную дозу по 50 мг леводопы/ 12,5 мг бенсеразида 2-4 раза в сутки (от 100-200 мг леводопы/ 25-50 мг бенсеразида в сутки). При хорошей переносимости дозу увеличивают на 50-100 мг леводопы/ 12,5-25 мг бенсеразида через каждые 3 дня до достижения терапевтического эффекта.

Дальнейший (после первичного) подбор дозы осуществляют с частотой 1 раз в месяц. Обычно терапевтический эффект отмечается уже при приеме 200-400 мг леводопы/ 50-100 мг бенсеразида в сутки.

Максимальная суточная доза 800 мг леводопы/ 200 мг бенсеразида.

Суточная доза должна быть разделена на 4 и более приемов. Частота приемов должна быть распределена так, чтобы обеспечить оптимальный терапевтический эффект. При проявлении нежелательных реакций необходимо либо прекратить увеличение дозы, либо уменьшить суточную дозу.

Оптимальный терапевтический эффект достигается, как правило, при приеме 300-800 мг леводопы/ 100-200 мг бенсеразида.

Пациентам, которые ранее принимали леводопу, прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева необходимо начать через 12 часов после прекращения приема леводопы. Доза препарата должна составить приблизительно 20% от предыдущей дозы леводопы, чтобы сохранить уже достигнутый терапевтический эффект. В случае необходимости доза увеличивается по схеме, описанной для пациентов, которые ранее не принимали леводопу.

Пациентам, которые ранее принимали леводопу в комбинации с ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева необходимо начать через 12 часов после прекращения приема леводопы в комбинации с ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Чтобы минимизировать снижение уже достигнутой терапевтической эффективности необходимо прекратить предыдущую терапию ночью и начать прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева на следующее утро. В случае необходимости доза увеличивается по схеме, описанной для пациентов, которые ранее не принимали леводопу.

Пациентам, которые ранее принимали другие противопаркинсонические препараты, прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева возможен. Как только становится очевидным терапевтический эффект препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева, необходимо пересмотреть схему лечения и уменьшить или отменить альтернативный препарат.

Режимы дозирования в особых случаях

Пациентам, которые испытывают сильные моторные флуктуации, рекомендуется прием суточной дозы более 4 раз в день без изменения самой суточной дозы. В пожилом возрасте увеличение дозы должно происходить медленнее. Опыт применения у детей и подростков ограничен.

При почечной и печеночной недостаточности легкой и средней тяжести коррекция дозы не требуется.

При появлении самопроизвольных движений типа хореи или атетоза на поздних стадиях лечения необходимо уменьшить дозу.

При длительном применении препарата появление эпизодов «застывания», ослабление эффекта к концу периода действия дозы и феномен «включения-выключения» можно устранить или значительно уменьшить путем снижения дозы или применения препарата в меньшей дозе, но чаще. Впоследствии можно вновь увеличить дозу для усиления эффекта лечения.

При появлении нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы необходимо уменьшить дозу.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ, возможные на начальной стадии лечения, в значительной степени устраняются, если принимать препарат Леводопа/Бенсеразид-Тева с небольшим количеством пиши или жидкости, а также более медленном увеличении дозы. Не рекомендуется применение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева для лечения ятрогенного экстрапирамидного синдрома и хореи Гентингтона.

Пациентам, имеющим в анамнезе сведения о язвах ЖКТ, судорогах и остеомаляции, необходимо регулярно проводить контроль соответствующих показателей. В процессе лечения следует контролировать показатели функции печени, почек, формулу крови. Пациентам, имеющим в анамнезе ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, необходимо регулярно проводить контроль электрокардиограммы.

Пациенты, имеющие ортостатическую гипотензию в анамнезе, должны находиться под наблюдением врача, особенно в начале лечения.

Пациентам с сахарным диабетом следует часто контролировать концентрацию глюкозы в крови и корректировать дозу пероральных гипогликемических препаратов. При применении препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева сообщалось о случаях внезапного наступления сна. Пациентов следует проинформировать о возможном внезапном засыпании.

При применении препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева повышается риск развития злокачественной меланомы, в связи с чем применение препарата у пациентов со злокачественной меланомой, в том числе в анамнезе, не рекомендуется. Применение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева, особенно в высоких дозах, повышает риск развития компульсивных расстройств.

Перед общей анестезией прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева необходимо осуществлять как можно более длительный период. Исключением является галотановый наркоз. Поскольку у пациента, получавшего препарат, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмии, прием препарата должен быть отменен за 12-24 ч перед оперативным вмешательством. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу.

Препарат Леводопа/Бенсеразид-Тева нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к «синдрому отмены» (повышение температуры тела, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение активности креатининфосфокиназы в сыворотке крови) или акинетическим кризам, которые могут принять угрожающую жизни форму. При возникновении таких симптомов пациент должен находиться под наблюдением врача (при необходимости должен быть госпитализирован) и получать соответствующую терапию, которая может включать повторное применение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева.

Депрессия может быть клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм) и также может возникнуть на фоне лечения препаратом Леводопа/Бенсеразид-Тева. Такие пациенты должны быть под наблюдением врача для своевременного выявления психических нежелательных реакций.

У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона отмечено появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого применения возрастающих доз препарата, несмотря на рекомендации врача и значительное повышение терапевтических доз.

Опыт применения Леводопа/Бенсеразид-Тева в возрасте до 25 лет ограничен. Влияние на способность к управлению транспортом и работу с техникой Пациентам, которые испытывают чрезмерную дневную сонливость или внезапные эпизоды сна необходимо отказаться от управления автомобилем или работе с техникой. При появлении этих симптомов во время лечения препаратом Леводопа/Бенсеразид-Тева следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены терапии.

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении тригексифенидила (м-холиноблокатор) происходит уменьшение скорости, но не степени всасывания леводопы.

Железа сульфат снижает C max и AUC леводопы на 30-50%; эти изменения в некоторых случаях являются клинически значимыми.

При одновременном применении с антацидами степень всасывания леводопы/бенссразида снижается на 32%.

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.

Нейролептики, опиоиды и гипотензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют действие леводопы/бенсеразида. В случае необходимости используют самые низкие дозы этих препаратов.

При одновременном применении пиридоксин может уменьшать противопаркинсоническое действие леводопы/бенсеразида.

Леводопу/бенсеразид нельзя применять с неселективными ингибиторами МАО. При необходимости применения леводопы/бенсеразида пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, с момента прекращения приема ингибитора МАО до начала приема должно пройти не менее 2 недель. Преждевременное (в течение 2 недель после отмены) применение леводопы/бенсеразида за неселективным ингибитором МАО (например, транилципромин) может вызвать гипертонический криз. Селективные ингибиторы МАО типа В (в т.ч. селегилин, разагилин) и селективные ингибиторы МАО типа А (моклобемид) можно применять на фоне лечения леводопой/бенсеразидом. В определенных случаях селегилин может увеличить эффект леводопы/бенсеразида, не вызывая опасного взаимодействия. При этом рекомендуется скорректировать дозу леводопы/бенсеразида в зависимости от индивидуальной потребности пациента в плане терапевтической эффективности и переносимости. Сочетание селективных ингибиторов МАО типа В и селективных ингибиторов МАО типа А эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобную комбинацию не следует применять с леводопой/бенсеразидом.

При необходимости применения гипотензивных препаратов на фоне лечения леводопой/бенсеразидом необходимо учитывать возможность развития ортостатической гипотензии.

Леводопа/бенсеразид потенцирует действие симпатомиметиков (эпинефрин, норэпинефрин, изопротеренол, амфетамин), поэтому не следует использовать подобную комбинацию препаратов. Если одновременный прием все же обязателен, то следует тщательно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и при необходимости уменьшить дозу симпатомиметиков.

Возможно применение леводопы/бенсеразида с другими противопаркинсоническими препаратами (антихолинергические препараты, амантадин, агонисты дофаминовых рецепторов), при этом могут усиливаться не только желательные, но и нежелательные эффекты. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы леводопы/бенсеразида или другого препарата. При одновременном применении леводопы/бенсеразида с ингибитором катехол-О-метилтрансферазой, может потребоваться уменьшение дозы леводопы/бенсеразида. Поскольку у пациента, получающего леводопу/бенсеразид, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания артериального давления и аритмии, то необходимо отменить прием препарата за 12-48 часов до оперативного вмешательства. Богатая белками пища может снижать терапевтический эффект леводопы/бенсеразида. Леводопа/бенсеразид может повлиять на результаты лабораторных исследований катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты, глюкозы, щелочной фосфатазы, билирубина. Может определяться повышение концентрации мочевины и креатинина в крови, ложноотрицательная реакция на глюкозу в моче при ее определении методом глюкозооксидазы глюкозы, ложноположительный результат пробы Кумбса.

Условия хранения препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева

При температуре не выше 25°С в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Источник

Леводопа для чего назначают

Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(4): 97-103

Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

История создания препаратов леводопы началась в 1911 г., когда польским биохимиком C. Funk в лабораторных условиях была синтезирована D,L-допа [32]. В 1913 г. M. Guggenheim получил изолированную фракцию L-допы из кормовых бобов Vicia faba [6]. Однако в то время не было известно о роли дофамина в развитии болезни Паркинсона (БП) и леводопа рассматривалась как вазопрессивный и даже антибактериальный препарат, однако эти ее свойства не подтвердились, и на несколько десятилетий о леводопе забыли.

В конце 50-х годов шведский ученый A. Carlsson идентифицировал дофамин в головном мозге [12]. За это важнейшее открытие он был удостоен в 2000 г. Нобелевской премии. В это же время I. Sano и соавт. [55] показали, что дофамин локализуется преимущественно в чечевицеобразном, хвостатом ядрах, таламусе и гипоталамусе. В 1961 г. H. Ehringer и O. Hornykiewicz [20], исследовав мозг больных, умерших от БП, выявили значительное снижение дофамина в базальных ганглиях. Но дофамин не мог быть использован для лечения БП, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Тогда вспомнили о его метаболическом предшественнике леводопе. Еще в 50-е годы прошлого века A. Carlsson и соавт. [12] показали, что леводопа способна предотвращать акинезию, вызванную введением резерпина, у экспериментальных животных. Эти сообщения послужили основанием для проведения W. Birkmayer и O. Hornykiewicz [10] в Вене небольшого открытого исследования (20 больных) с однократным (2,0 г) внутривенным введением леводопы больным БП. Введение леводопы на 2-3 ч значительно уменьшало выраженность акинезии. Эффект сохранялся до 24 ч. Одновременно в Монреале А. Barbeau и соавт. [7] тестировали эффективность леводопы у пациентов с БП и также отметили ее терапевтический эффект. В 1967 г. G. Cotzias и соавт. [16] сообщили об улучшении состояния больных БП, пролеченных высокими дозами (до 16 г в сутки) пероральной формы леводопы и впервые предложили методику постепенного наращивания дозы леводопы в процессе лечения с целью уменьшения выраженности побочных эффектов. В 1969 г. было проведено первое двойное плацебо-контролируемое исследование, продемонстрировавшее эффективность леводопы в отношении акинезии, тремора и ригидности. Вместе с тем уже тогда было отмечено, что высокие дозы леводопы (8 г в сутки) способствуют развитию хореиформного и атетоидного гиперкинеза [62]. Промышленный выпуск леводопы был налажен к 1970 г., и с этого же года леводопа разрешена к применению в США.

С этого времени препараты леводопы становятся базовыми для лечения БП, их называют «золотым стандартом».

Фармакокинетика леводопы

Принятая внутрь леводопа почти полностью всасывается в тонкой кишке. Только 1% принятой леводопы фактически попадает в мозг, остальное количество метаболизируется на периферии под действием периферической ДДК в желудочно-кишечном тракте и эндотелии капилляров [33]. Аминокислоты, содержащиеся в пище, могут конкурировать с леводопой, которая является ароматической кислотой, за транспорт через стенку кишечника, поэтому леводопа должна приниматься до или после еды с интервалом в 45-60 мин. Возможен прием леводопы на пустой желудок, в этом случае эффект наступает быстрее. Если же это невозможно, то лучше принимать леводопу с небольшим количеством углеводной пищи [35]. Больным с моторными флюктуациями, чаще всего «пика дозы», лучше рекомендовать прием леводопы с белковой пищей, что замедляет всасывание препарата.

Нейротоксичность леводопы

В 35 центрах Северной Америки с целью оценить влияние разных дозировок леводопы и плацебо на темпы прогрессирования БП у 360 нелеченых пациентов с ранним началом заболевания было проведено мультицентровое плацебо-контролируемое исследование ELLDOPA. Пациенты получали одну из трех дозировок леводопа/карбидопа (150/37,5; 300/75; 600/150 мг в сутки в 3 разделенных дозах) или плацебо в течение 40 нед. В группе получавших плацебо степень нарастания двигательных нарушений была достоверно выше, чем у пациентов, леченных леводопой [22].

Сроки начала терапии

Сроки назначения леводопы широко обсуждаются. Так, среди одних специалистов имеется некий элемент леводопафобии, связанной с опасениями указанной выше нейротоксичности, а также с повышением риска развития моторных флюктуаций и дискинезий. Сторонники этой точки зрения рекомендуют отложить начало терапии леводопой у молодых пациентов до значимых двигательных нарушений, которые не контролируются приемом недофасодержащих средств. Чаще всего среди препаратов старт-терапии БП называют агонисты дофаминовых рецепторов, амантадины, ингибиторы МАО-В, что обусловлено их возможным нейропротективным эффектом [17, 27, 38, 46, 50, 53, 57, 59]. Больным старше 70 лет рекомендуют начинать лечение БП с препаратов леводопы, так как их эффективность выше, а побочные эффекты леводопы не успевают развиться. Подобная тактика соответствует рекомендациям EFNS/MDS-Европейской секции. В то же время ряд других специалистов считают, что отсроченное начало леводопа-терапии не позволяет извлечь максимальную пользу от использования препарата, и качество жизни таких пациентов ниже [36].

Препараты леводопы и рекомендуемые дозы

Результаты клинических исследований показывают, что риск развития моторных флюктуаций и дискинезий зависит от принимаемой дозы леводопы, поэтому суточная дозировка обычно не должна превышать 1000 мг/сут.

Для снижения желудочно-кишечных осложнений можно рекомендовать домперидон (мотилиум) 10 мг за 20-25 мин до приема леводопы. Сердечные аритмии можно контролировать назначением бета-блокаторов. Для коррекции ортостатической гипотензии рекомендуют увеличить потребление жидкости и соли, а также назначение синтетического кортикостероида флудрокортизона.

Побочные эффекты препаратов леводопы со стороны ЦНС проявляются возбуждением, спутанностью, галлюцинациями, бредом, гиперсексуальностью, депрессией [24]. При их возникновении рекомендуют снизить суточную дозу леводопы, а также других противопаркинсонических средств, прежде всего агонистов дофаминовых рецепторов, амантадина, холинолитиков, ингибиторов МАО-В. Если в течение 2 дней побочные эффекты сохраняются, назначают атипичные нейролептики (клозапин, ондасетрон, оланзапин, кветиапин), поскольку они не усиливают основных симптомов паркинсонизма [8].

Наряду со стандартными препаратами леводопы используются препараты пролонгированного действия и быстродействующие препараты. К первым относят мадопар HBS и синемет CR. Особенностью их действия является отсроченное время начала действия и постепенное высвобождение действующего вещества. Если при приеме обычных форм препаратов леводопы пик концентрации наблюдается через 30-60 мин после приема, то всасывание пролонгированных форм растягивается на несколько часов. Биодоступность пролонгированных форм ниже, что требует повышения разовой дозы на 25-30%. Обычно пролонгированные формы назначают перед сном с целью облегчения ночной скованности, а также в случае возникновения моторных флюктуаций «истощения дозы» [19, 21, 29, 54]. Для обеспечения более быстрого «включения», особенно в утренние часы, к пролонгированной форме добавляется стандартная форма препарата.

Переход с одного препарата леводопы на другой

Следует учитывать, что в таких препаратах, как наком, дуэллин, синдопа и др., ингибитора ДДК меньше, по сравнению с мадопаром, а леводопы больше. Поэтому при переходе с этих препаратов на мадопар нужно несколько повышать дозировку. Переход осуществляют на следующий день после ночного перерыва. Кратность приема препаратов остается прежней.

При переводе с двухкомпонентных препаратов леводопы на сталево, выбирают форму сталево с эквивалентным содержанием леводопы. Допускается некоторое снижение дозы леводопы (на 5-10%). При переходе на сталево с препарата с замедленным высвобождением дозу леводопы снижают на 20-30%. Перевод производят также после ночного сна. Если разовая доза 2-компонентного препарата у пациента превышала 200 мг, то при переводе на сталево возможна комбинация сталево с небольшим количеством двухкомпонентного препарата. Для обеспечения стабильности концентрации леводопы кратность приема сталево, как и других препаратов леводопы, не должна быть меньше 3 раз в сутки.

Моторные флюктуации и дискинезии

Изменение моторного ответа леводопы связано с прогрессирующей гибелью нейронов черной субстанции. Оставшиеся нейроны не способны накапливать и удерживать поступающую леводопу. В результате дофамин начинает высвобождаться в синаптическую щель хаотично. Вследствие короткого периода полураспада леводопы стимуляция дофаминовых рецепторов становится пульсирующей, что ведет к колебаниям моторного состояния пациента [14, 15, 61]. На фоне дефицита дофамина развивается денервационная гиперчувствительность дофаминовых рецепторов стриатума, что является причиной развития дискинезии «пика дозы». Пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов приводит к изменению выработки препроэнкефалинов А и В, которые оказывают влияние на функциональную активность ГАМКергических путей [9, 25]. Результатом этих изменений являются нарушение функциональной активности системы базальных ганглиев и дестабилизация корково-подкорковых взаимодействий, обусловленных фармакокинетикой дофамина в стриатуме и на периферии. Дополнительным фактором, способствующим развитию моторных флюктуаций и дискинезий, являются нарушения адсорбции леводопы в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и перистальтики кишечника.

Флюктуации моторного состояния можно разделить на предсказуемые и непредсказуемые (по отношению к приему леводопы).

Согласно классификации C. Olanow [45], выделяют следующие виды дискинезий: дискинезия «пика дозы». Чаще всего в виде хореиформного гиперкинеза мышц лица, туловища, конечностей. Наблюдается на фоне пика концентрации леводопы в крови; двухфазная дискинезия, возникающая в момент начала и окончания действия очередной дозы леводопы. Обычно имеет характер либо хореиформного гиперкинеза, либо дистоний различной локализации; дистония периода «выключения» возникает в конце действия препарата на фоне падения концентрации леводопы в крови. Чаще всего возникает утром в виде дистоний стоп, мышц лица и шеи.

Следует остановиться на подходах к коррекции наиболее часто встречающихся моторных флюктуаций и дискинезий более подробно.

Терапия феномена «истощения дозы»: увеличение кратности приема леводопы и, как правило, общей суточной дозы; добавление пролонгированных форм леводопы; добавление ингибиторов КОМТ, перевод на сталево; добавление к терапии леводопой агонистов дофаминовых рецепторов, амантадина, ингибиторов МАО-В.

Для купирования утренней дистонии применяют: поздний вечерний прием препаратов леводопы; вечерний прием агонистов дофаминовых рецепторов; назначение «корректоров» (баклофен по 5 мг 2 раза в день, клоназепам по 1 мг 2 раза в день).

С целью уменьшения дискинезий «пика дозы» используют следующие методы: отмена ингибиторов МАО-В, холинолитиков, ингибиторов КОМТ; снижение разовой дозы леводопы и увеличение кратности приема; прием препаратов леводопы во время еды; добавление амантадина; снижение дозы леводопы и добавление агонистов дофаминовых рецепторов.

Терапия двухфазных дискинезий наиболее трудна. Чаще всего используют следующие возможности: снижение дозы леводопы с одновременным добавлением агонистов дофаминовых рецепторов или ингибиторов КОМТ, перевод на сталево; отмена пролонгированных форм леводопы; увеличение кратности приема леводопы; добавление амантадина.

Интрадуоденальная форма леводопы

Новым направлением стратегии постоянной дофаминергической стимуляции является введение препаратов леводопы непосредственно в ЖКТ [5, 42, 58]. Дуодопа (суспензия леводопы/карбидопы в соотношении 20:5 мг/мл) в виде геля вводится через специальную помпу в начальную часть тонкого кишечника. Для установки системы используют чрескожную эндоскопическую гастротомию с постановкой дуоденального зонда или гастротомию. Для подбора необходимой дозы и скорости введения препарата первоначально на несколько дней устанавливается назодуоденальный зонд. После этого зонд извлекают, а дуодопа из кассет, укрепленных на поясе, через помпу поступает в кишечник по индивидуальной программе. Такая система введения леводопы уже в течение нескольких лет используется для лечения больных на развернутых стадиях БП в странах Европы, Австралии, Канады.

Заключение

Несмотря на попытки ученых найти препараты с нейропротекторными свойствами, а также на определенные успехи нейрохирургических вмешательств, в настоящее время главным видом лечения БП остается заместительная терапия. Леводопа является несомненным достижением современной фармакологии и по своей эффективности не имеет конкурентов среди других лекарственных средств для лечения паркинсонизма. Неуклонное прогрессирование заболевания требует пожизненного применения леводопасодержащих препаратов, которые могут назначаться как в моно-, так и в виде комбинированной терапии. Дальнейшее развитие этого направления, по-видимому, будет связано с поиском новых возможностей доставки леводопы в головной мозг и поддержания устойчивой концентрации леводопы в базальных ганглиях.

Источник