Левоноргестрел что это за гормон

Левоноргестрел

Как левоноргестрел влияет на организм женщины

Попав в кровь даже в микродозе, этот синтетический гормон действует следующим образом [2] :

Левоноргестрел как контрацептив

Благодаря этим свойствам левоноргестрел широко используется в производстве разнообразных противозачаточных средств как отдельно, так и в сочетании с синтетическими аналогами эстрогенов.

Кроме того, в сочетании с синтетическими аналогами эстрогенов левоноргестрел входит в состав разнообразных комбинированных оральных контрацептивов, вагинальных колец, внутриматочных спиралей, имплантов.

Кому подходят противозачаточные средства на основе левоноргестрела?

Следует помнить, что гормональные противозачаточные средства можно принимать только по назначению врача. В случае приема комбинированных гормональных препаратов или использования средств контрацепции на их основе необходимо соблюдать все меры предосторожности, предписанные для подобных медикаментов. В том числе, их нельзя применять во время беременности и кормлении грудью, при наличии эстроген-зависимых заболеваний и склонности к тромбозам, также они нежелательны для курящих женщин в возрасте старше 35 лет.

Противопоказаниями к применению моногормональных препаратов, таких как мини-пили или таблетки для экстренной контрацепции, являются: повышенная чувствительность к любому компоненту препарата; возраст до 16 лет; тяжелая печеночная недостаточность; беременность; редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-лактозная мальабсорбция. С осторожностью эти препараты следует использовать при заболеваниях печени или желчевыводящих путей, желтухе (в том числе в анамнезе), болезни Крона, лактации. Среди побочных эффектов препаратов, содержащих левоноргестрел, редко отмечаются тошнота, головокружение, боль в животе или головная боль, усталость.

[1] Kahlenborn C, Peck R, Severs WB. Mechanism of action of levonorgestrel emergency contraception. The Linacre Quarterly. 2015;82(1):18-33.

[2] Cleland K, Raymond EG, Westley E, Trussell J. Emergency contraception review: evidence-based recommendations for clinicians. Clinical obstetrics and gynecology. 2014;57(4):741-750.

Источник

Внутриматочное применение левоноргестрела у женщин с сочетанными гиперпластическими процессами эндо- и миометрия

Опубликовано в журнале:
«Журнал Акушерства и Женских Болезней», том LVIII, выпуск 4, 2009, с. 63-69

Гиперпластические процессы эндо- и миометрия (миома и аденомиоз) относятся к наиболее распространенным заболеваниям женской половой сферы. Цель исследования состояла в оценке терапевтической эффективности длительного (в течение 5-10 лет) внутриматочного применения ЛНГ у женщин с сочетанными гиперпластическими процессами матки. Материалы и методы исследования: проанализированы результаты проспективного наблюдения 45 пациенток с миомой матки, имеющих другие гиперпластические процессы эндо- и миометрия, которым была применена ЛНГ ВМС. Длительность наблюдения за пациентками составила от 5 до 10 лет. У 67 % исследуемых женщин миома матки сочеталась с аденомиозом, у 33 % пациенток — с гиперплазией эндометрия. Результаты: средний возраст пациенток перед первым введением ЛНГ ВМС составил 39 ± 4 года, у женщин, которым ЛНГ ВМС введена повторно — 45 ± 3 года. После 12 месяцев использования гормональной ВМС отмечалось уменьшение кровопотери в 4 раза по сравнению с исходными данными (p

Гиперпластические процессы эндо- и миометрия (миома и аденомиоз) относятся к наиболее распространенным заболеваниям женской половой сферы. Несмотря на общую тенденцию к более широкому внедрению консервативных методов лечения многих гинекологических заболеваний, хирургический метод продолжает оставаться основным в лечении сочетанных гиперпластических процессов матки.

В недавнем прошлом, возрастной прерогативой миомы матки считался интервал от 40 до 49 лет [5]. Однако за последнее десятилетие «возраст» миомы значительно «помолодел»: почти в 25 % случаев заболевание впервые выявляется в период от 30 до 39 лет [19], что, по-видимому, связано в первую очередь с повсеместным внедрением ультразвуковой диагностики и более ранним выявлением заболевания. Миома матки часто протекает асимптомно, однако 20–40 % больных имеют клинические проявления заболевания. Примерно у одной трети из них наблюдаются обильные и длительные менструальные кровотечения, которые являются причиной анемизации и нарушают личную и социальную жизнь пациенток [24; 21]. характерной особенностью заболевания является его сочетание с другими гиперпластическими процессами эндо- и миометрия. В настоящее время при лечении больных с миомой матки традиционная гистероэктомия чаще заменяется малоинвазивными оперативными вмешательствами или применением консервативных методов, позволяющим воздействовать на процессы пролиферации эндо- и миометрия. Индивидуализация выбора метода лечения, кроме особенностей течения заболевания, определяется возрастом женщины и ее репродуктивными планами. Одним из методов консервативного лечения меноррагии, ассоциированной с миомой матки, аденомиозом и гиперплазией эндометрия, является внутриматочное применение левоноргестрелвыделяющей системы (ЛНГ ВМС) «Мирена». ЛНГ ВМС является методом пролонгированной контрацепции, сочетающим преимущества внутриматочного и гормонального методов предохранения от беременности. В основе контрацептивных и терапевтических эффектов ЛНГ ВМС лежит местное воздействие левоноргестрела на ткани-мишени, в первую очередь на эндометрий. В ряде стран ЛНГ ВМС зарегистрирована так же, как средство для лечения меноррагии и прогестагенный компонент заместительной гормональной терапии. В России ЛНГ ВМС в качестве контрацептивного метода применяется с 1997 года. ЛНГ ВМС представляет собой Т-образную пластиковую внутриматочную систему, импрегнированную сульфатом бария (для обеспечения рентгено-контрастных свойств). Вокруг вертикального стержня ВМС расположен цилиндрический резервуар, содержащий смесь 52 мг левоноргестрела (ЛНГ) и диметилсилоксан-метилвинисилоксан кополимера. Мембрана, покрывающая цилиндр, регулирует выделение левоноргестрела со скоростью 20 мкг в сутки. Высвобождающийся левоноргестрел быстро абсорбируется капиллярами базального слоя эндометрия и уже через 15 минут после введения ВМС поступает в системный кровоток, концентрация левоноргестрела в плазме крови остается постоянной в пределах 0,3–0,6 нмол/л в течение 5 лет. Внутриматочное применение ЛНГ ВМС оказывает выраженный антипролиферативный эффект на эндометрий. Через 6 месяцев примерно у трети женщин отсутствуют кровянистые маточные выделения. При морфологическом исследовании эндометрия наблюдается децидуализация стромы, атрофия желез, в ряде случаев — атрофия всего функционального слоя [9; 25]. Применение ЛНГ ВМС с одной стороны сопровождается снижением продукции в эндометрии простагландинов, эстроген- и эстроген/прогестерониндуцируемых факторов роста, а с другой — повышением активности циклооксигеназы-2 и инсулинзависимого фактора роста-1.

В ряде исследований показан положительный лечебный эффект при применении ЛНГ ВМС у женщин с аденомиозом [26]. У 25 женщин с подтвержденным аденомиозом наблюдали на фоне применения ЛНГ ВМС значительное снижение менструальной кровопотери, сопровождающееся выраженным улучшением гематологических показателей (гемоглобина крови, сывороточного железа и ферритина). Помимо этого, авторы отметили статистически достоверное уменьшение объема матки. Это наблюдение было подтверждено работой Fong Y. F. и Singh K. [8], описавших значительное уменьшение размеров матки, увеличенной за счет аденомиоза, на фоне использования ЛНГ ВМС. Применение ЛНГ ВМС, вызывая выраженную супрессию эндометрия и последующую гипо- или аменорею, также сопровождается значительным уменьшением симптомов дисменореи у женщин, страдающих аденомиозом [1].

Механизм уменьшения размеров матки, увеличенной за счет миомы или аденомиоза, при внутриматочном применении левоноргестрела, остается неясным. Установлена важная роль пептидных факторов роста и их рецепторов в патогенезе миомы матки. Так, например, доказана роль инсулиноподобного фактора роста-1, вырабатываемого в эндометрии, как медиатора эстрогенов, стимулирующих рост миомы матки [11]. Длительное локальное воздействие левоноргестрела на эндометрий приводит к ингибиции инсулиноподобного фактора роста-1 за счет увеличения продукции соответствующего связывающего рецептора [20]. Очевидно, с этим феноменом может быть связано замедление роста опухоли и изменение общих размеров матки. Однако бесспорности этого утверждения противоречат данные, указывающие на возможность стимулирующего воздействия прогестинов на пролиферативную активность миоматозных клеток [4]. Уменьшение размеров миомы может быть также связано с изменениями кровотока в маточных артериях: продолжительное внутриматочное выделение левоноргестрела увеличивает сопротивление кровотоку в сосудах матки, уменьшая кровоснабжение узлов [13].

Цель исследования

Оценка терапевтической эффективности длительного (в течение 5–10 лет) внутриматочного применения ЛНГ у женщин с сочетанными гиперпластическими процессами матки.

Материалы и методы исследования

Проанализированы результаты проспективного наблюдения 45 пациенток с миомой матки, имеющих другие гиперпластические процессы эндо- и миометрия (аденомиоз), которым в 1997–1998 гг. НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта была применена ЛНГ ВМС. Длительность наблюдения за пациентками составила от 5 и в случаях повторного применения метода — до 10 лет. Перед первым введением ЛНГ ВМС женщины имели возраст до 45 лет (средний возраст — 39 ± 4 года); размер миомы матки не превышал 10 недель беременности (при наличии одного миоматозного узла его диаметр был не менее 2,5 см, при множественных миоматозных узлах, хотя бы один узел — не менее 1,5 см в диаметре). У женщин отсутствовали противопоказания для гормонов выделяемых ВМС, согласно медицинским критериям приемлемости Всемирной организации здравоохранения [15]: наличие деформации полости матки, подтвержденной данными зондирования матки, ультразвукового исследования, гистероскопии или гистеросальпингографии. У 67 % исследуемых женщин миома матки сочеталась с аденомиозом, у 33 % пациенток — с гиперплазией эндометрия. Установленная сопутствующая патология была подтверждена УЗИ и гистологическим исследованием эндометрия. Показанием для применения ЛНГ ВМС были необходимость контрацепции и лечения, направленного на снижение менструальной кровопотери, анемии и болевого синдрома. Анализ неконтрацептивного действия включал определение менструальной кровопотери, выраженности железодефицитной анемии и альгоменореи, а также размеров матки при длительном применении ЛНГ ВМС.

После 5-летнего срока использования левоноргестрел-выделяющей системы часть женщин обратилась для повторного введения ЛНГ ВМС в связи с истечением срока действия внутриматочного средства. Оценивались приемлемость метода, основные его преимущества и недостатки, по мнению пациенток, контрацептивный эффект, изменение характера менструаций, массы тела. Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0).

Возраст, вес и клинические данные: характер менструаций, уровень гемоглобина, размеры миомы матки определялись у пациенток перед первым и повторным введением ВМС. Первое введение ЛНГ ВМС («Мирена») выполнялось в течение первых 7 дней менструального цикла. Повторное введение проводилось непосредственно после извлечения внутриматочной системы.

Оценка менструальной кровопотери проводилась полуколичественным методом с помощью карт менструальной кровопотери в баллах по специальной шкале. Суммарная за месяц оценка, превышающая 100 баллов, соответствует объему менструальной кровопотери более 80 мл и рассматривается как гиперменорея [3; 10]. Данный метод неоднократно использовался для оценки менструальной кровопотери в международных исследованиях [10; 15; 16]. На протяжении всего исследования пациентки не использовали лекарственных препаратов для лечения гиперполименореи и анемии. Перед повторным введением ЛНГ ВМС карты менструальной кровопотери не заполнялись в связи с наличием у большинства пациенток аменореи, обусловленной антипролиферативным эффектом левоноргестрела на эндометрий. Для характеристики размера миомы матки применялись два показателя: объем матки и объем миомы. Ультразвуковое исследование выполнялось на аппарате фирмы «Алока» (Токио, япония) с использованием трансвагинального датчика с частотой 3,5-MHz. Для вычисления объема матки производилось измерение максимальных размеров матки и каждого миоматозного узла в трех плоскостях. Индивидуальный объем миомы определяли по формуле, используемой для вычисления объема эллипсоидных опухолей: (4/3) × (π) × (R1) × (R2) × (R3), где R1, R2 и R3 являются радиусами каждого из трех измерений матки или миоматозного узла, соответственно [22]. В случае наличия множественных миоматозных узлов, для вычисления общего объема миомы складывались объемы отдельных узлов. При наличии множественной миомы определялась сумма объемов только трех наибольших узлов.

Результаты исследования

Средний возраст пациенток перед первым введением ЛНГ ВМС составил 39 ± 4 года, у женщин, которым ЛНГ ВМС введена повторно — 45 ± 3 года. Подавляющее большинство женщин были замужем (84 %) и имели в анамнезе роды (95,6 %). Гиперменорея, по данным карт менструальной кровопотери, диагностирована у 57,8 % (n = 26) женщин перед началом исследования. Снижение менструальной кровопотери произошло уже в течение первых трех месяцев после введения ЛНГ ВМС: из 26 пациенток с гиперполименореей, выявленной перед началом применения метода, через 3 месяца после введения ЛНГ ВМС избыточная кровопотеря сохранялась только у 4. После 12 месяцев использования гормональной ВМС, по данным карт менструальной кровопотери, отмечалось уменьшение кровопотери в 4 раза по сравнению с исходными данными (p 0,05). Через 12 месяцев средний объем матки уменьшился до 122 ± 73 мл (р > 0,05). К окончанию 5-летнего курса терапии ВМС «Мирена» максимально объем матки уменьшался на 20–22 % от исходного. Перед повторным введением ВМС средний объем матки составлял 126 ± 69 мл (р > 0,05).

Толщина эндометрия перед повторным введением ВМС «Мирена» составляла в среднем 0,3 ± 0,2 см.

Изменения исследуемых клинических и лабораторных показателей пациенток на фоне терапии ВМС «Мирена» представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Демографические, клинические и лабораторные данные пациенток перед первым и вторым введением ВМС

Источник

ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ (LEVONORGESTREL) ОПИСАНИЕ

Фармакологическое действие

Гестаген, контрацептивное средство, фармакологически активный изомер норгестрела. Оказывает влияние на гонадотропную функцию гипофиза, что приводит к незначительному снижению пика ФСГ и ЛГ. Вызывает изменения в эндометрии, которые приводят к нарушению процесса имплантации яйцеклетки. Способствует увеличению вязкости цервикальной слизи, что препятствует продвижению сперматозоидов.

Левоноргестрел в 2 раза сильнее, чем норгестрел.

Фармакокинетика

Показания активного вещества ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ

Гормональная контрацепция (в т.ч. экстренная).

Заместительная гормонотерапия (в составе комбинированной терапии).

Режим дозирования

Индивидуальный, в зависимости от применяемой лекарственной формы.

Принимают внутрь в форме моно- или комбинированных препаратов, применяют в составе внутриматочного контрацептива.

Побочное действие

Со стороны половой системы: ациклические кровянистые выделения/кровотечения, боль внизу живота, задержка менструации, изменения процесса менструации, дисменорея, хлоазма, напряженность, увеличение, появление секрета из молочных желез, вагинальный кандидоз, изменение цервикальной секреции.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, отек лица.

Общие реакции: чувство усталости, подавленное настроение.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению при беременности (в т.ч. предполагаемой).

Левоноргестрел проникает в грудное молоко. Не рекомендуется применение в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение при печеночной недостаточности тяжелой степени, острых заболеваниях печени, опухолях печени. С осторожностью применяют при заболеваниях печени и желчевыводящих путей, желтуха (в т.ч. в анамнезе).

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 16 лет.

Применение левоноргестрела в форме внутриматочного контрацептива показано только после наступления менархе (установления менструального цикла).

Особые указания

С осторожностью следует применять левоноргестрел у пациенток с заболеваниями печени и желчевыводящих путей, желтухой (в т.ч. в анамнезе), болезнью Крона, с наличием наследственной или приобретенной предрасположенности к тромбозам, с врожденными пороками сердца или заболеваниями клапанов сердца (в виду риска развития септического эндокардита), сахарным диабетом.

При применении внутриматочного контрацептива следует проконсультироваться с врачом при наличии или первом возникновении любого из перечисленных состояний: мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на преходящую ишемию головного мозга; необычно сильная головная боль; желтуха; выраженная артериальная гипертензия; тяжелые нарушения кровообращения, в т.ч. инсульт и инфаркт миокарда.

У пациенток, имеющих избыточную массу тела, контрацептивное действие левоноргестрела менее эффективно.

Если на фоне действия левоноргестрела ожидаемая менструация не наступила в течение 6 нед. от начала предыдущей менструации или менструальноподобной реакции, необходимо исключить наличие беременности.

При длительных и упорных межменструальных кровянистых выделениях необходимо дополнительное обследование для верификации диагноза.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с рифампицином, фенитоином, примидоном, барбитуратами уменьшается контрацептивный эффект левоноргестрела вследствие повышения метаболизма стероидов, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении с ампициллином, сульфаметоксипиридазином, хлорамфениколом, нитрофурантоином, феноксиметипенициллином и неомицином возможно усиление межменструального кровотечения. Это обусловлено угнетением энтерогепатической рециркуляции половых стероидов, что связано с изменением кишечной флоры.

Следующие препараты могут снизить эффективность левоноргестрела: ампренавир, лансопразол, невирапин, окскарбазепин. такролимус, топирамат, третиноин, барбитураты (включая примидон), фенитоин и карбамазепин; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericumperforatum); а также рифампицин, ритонавир, ампициллин, тетрациклин, рифабутин, гризеофульвин.

Левоноргестрел снижает эффективность антикоагулянтов для приема внутрь, антигипертензивных, противосудорожных и гипогликемических средств. Повышает плазменные концентрации ГКС. Женщинам, принимающим эти препараты, следует обратиться к врачу за консультацией.

Левоноргестрел может нарушать процессы окислительного метаболизма диазепама и хлордиазепоксида, что приводит к кумуляции в плазме последних.

Препараты, содержащие левоноргестрел, могут повышать риск токсичности циклоспорина вследствие подавления его метаболизма.

Левоноргестрел может снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона, в связи с чем их одновременное применение не рекомендуется.

Источник

Левоноргестрел: ренессанс безопасности и доступности. Марченко Л.А.

Вера Петровна Сметник, профессор, доктор медицинских наук:

– Я с удовольствием предоставляю слово, хочу просить уважаемую Ларису Андреевну Марченко, все вы знаете Ларису Андреевну, профессор нашего отделения гинекологической эндокринологии. Название доклада очень специфическое: «Левоноргестрел: Ренессанс доступности и безопасности».

Лариса Андреевна Марченко, профессор:

– Уважаемые коллеги! Надо сказать, что оральные контрацептивы относятся к наиболее изученным и безопасным препаратам вообще и гормональным препаратам, в частности, потому что мы назначаем их для регуляции рождаемости абсолютно здоровым женщинам в репродуктивном возрасте. И на сегодняшний день понятно, 80 миллионов женщин во все мире пользуются этими средствами. Что касается частоты использования гормональной терапии, то, к сожалению, Россия, как всегда, на третьем месте, но, к сожалению, с конца. И радует только то, что за нами Япония – такая высокоразвитая страна. Вот огромное количество препаратов, которые представлены на российском рынке, и как же разобраться нам в этих препаратах, что же назначить сегодня нашим пациентам. Мы образно показали все эстрогены и гестагены, которые входят в состав оральных контрацептивов, и видите, микрофоллин как ненатуральный, как синтетический этинилэстрадиол исполняет роль, по-видимому, барьерной акулы, его больше всего боятся, и несколько в сторонке уже появился и натуральный эстроген, который входит в состав оральных контрацептивов. И огромное количество различных гормональных гестагенов, которые представлены на сегодняшнем рынке.

И в зависимости от того, какой гестаген соединен с эстрогеном, и появляется оригинальный препарат или дженериковский препарат. Мы хорошо знаем, что гормональные препараты на сегодняшний день используют не только по основному своему показанию, предохранение от нежелательной беременности, но благодаря большому количеству лечебных эффектов прогестагенов и, прежде всего, прогестагенов, мы на сегодняшний день уже отошли от огромного количества дисфункциональных маточных кровотечений. Вера Петровна поддержит меня, мы не видим уже при синдроме поликистозных яичников такого высокого процента гиперпластических процессов эндометрия. Мы не видим перехода гиперплазии при этой патологии в рак эндометрия. Мы идеально умеем лечить пациенток с дисменореей, с предменструальным синдромом. Мы вторглись в новую область, мы лечим и ревматоидные процессы, мы лечим анемию, и это все положительные лечебные эффекты прогестагенов, которые теоретически позволили бы нам продвинуться на рынке оральных контрацептивов. И я думаю, со временем все-таки от этих пресловутых 4-7% использования этих препаратов в России мы отойдем и приблизимся, по крайней мере, к Германии, где каждая третья женщина получает оральный контрацептив.

Но что же останавливает наших пациенток? Побочные эффекты прогестагенов. И, безусловно, вы понимаете, нет препаратов, которые бы не имели каких-либо побочных эффектов. И в зависимости от того гестагена, который входит в оральный контрацептив, мы, конечно, на заре оральной контрацепции видели и acne vulgaris. А наши пациентки, которые приходят, у них заказ единый всегда бывает: надо, чтобы препарат, оральный контрацептив не дал им ощущения нагрубания молочных желез, чтобы не было прибавки в весе, чтобы не было головных болей. То есть надо было создавать новые и новые гестагены, которые были бы лишены ненужных глюкокортикоидных, андрогенных свойств. И, в общем-то, на сегодняшний день эта проблема решена, и левая половина этого прогестагенного дерева показывает идеальные с точки зрения фармакологов гестагены, которые были созданы на протяжении последних 10-15 лет, и мы воочию видели, и вы видели это. И, казалось бы, что гестагены и оральные контрацептивы стали абсолютно безопасными, и мы, в общем-то, во многом забыли те принципы, по которым мы их назначали. Мы стали назначать оральные контрацептивы женщинам полным, курящим, мы не стали подробно изучать их анамнез. И, естественно, все чаще и чаще стали появляться указания, особенно в СМИ, о неблагоприятных эффектах оральных контрацептивов. И это, в общем-то, в какой-то мере иногда и приводило к тому, что наши пациентки стали бояться оральной контрацепции. Но мы должны всегда помнить оценки риска и пользы.

Посмотрите, на 10 тысяч женщин, как часто в повседневной жизни ее ждет какое-то тромботическое осложнение. Практически 2 случая на 10 тысяч, и не видны эти нижние темные риски. Эта величина увеличивается в 2 раза у пользователей современных оральных контрацептивов, притом, что мы сейчас широко в последние годы внедряли оральные контрацептивы-гестагены, которые относились к гестагенам третьего и четвертого поколения. Они именно обладали положительными лечебными действиями, антиминералокортикоидным эффектом, лишены были глюкокортикоидных эффектов, андрогенных эффектов, а тромбозы, тем не менее, возникали, в чем же дело? И посмотрите, какой риск тромбозов во время абсолютно физиологической ситуации, к которой стремится каждая женщина, это беременность. Резко увеличивается риск тромбозов при этом физиологическом состоянии. Итак, мы с вами сегодня четко видим, что на фоне оральных контрацептивов риск тромбозов увеличивается по сравнению с женщинами, которые не используют оральные контрацептивы, в 2 раза, в то время как в период беременности этот риск увеличивается в 6 раз.

Но, опять, я не хочу пугать вас, я хочу подчеркнуть, как фатальное событие этот риск очень невелик по отношению к когорте женщин, у которых его нет, на 10 тысяч считается. Но почему же возникают все-таки эти осложнения, которые мы стараемся избежать, потому что как во время беременности, так и на фоне приема оральных контрацептивов, идет активация проантикоагулянтного звена гемостаза, это неизбежно, падает антикоагулянтный потенциал, и в большей степени надо обратить внимание и запомнить понятие, снижается резистентность к антитромбину III. И очень имеет большое значение снижение уровня PAI, снижение TAP1 и других показателей, о которых необходимо помнить. И на сегодняшний день мы говорим, что на фоне оральных контрацептивов начинает формироваться некое состояние, которое приближает женщину по состоянию ее гемостаза к носительницами гетерозиготной мутации, лейденской мутации, когда есть мутация в пятом факторе. И это обусловлено тем, что появляется резистентность к активированному протеину С. И надо об этом помнить, особенно когда мы используем оральные контрацептивы, как ни странно, третьего поколения, в состав которых входят гестагены с особыми положительными лечебными действиями, мы усиливаем этот эффект и получаем двойной нокаут.

И поэтому очень важно женщинам, которым мы стараемся назначить самые благоприятные, с нашей точки зрения, гормональные препараты, обязательно изучать их анамнез, и если появляются малейшие указания на какие-то неблагоприятные тромботические осложнения в анамнезе у этих пациенток, обязательно рекомендовать исследование на носительство наследственных тромбофилий, прежде всего. Естественно, понятно, носителям лейденской мутации вы никогда не назначите оральные контрацептивы, но имеет значение в данной ситуации полиморфизм гена PAI и полиморфизм TAP1. Это необходимо помнить нашим пациентам, потому что на примере гомозиготного носительства, лейденской мутации мы видим, что при этой ситуации риск развития тромбозов на фоне оральных контрацептивов с 6,9 раз увеличивается до 35 раз. И понятно, все как раз эти фатальные неприятности и возникают у наших пациенток, если их обследовать по принципу случай-контроль, мы выявим обязательно какие-то нарушения в системе гемостаза. И не далее буквально чем несколько дней тому назад у нас был консилиум, мы с Верой Петровной участвовали в нем, когда пришла к нам пациентка от нейрохирургов, у которой по абсолютным показаниям… У нее было четыре апоплексии яичников, и два раза закончилась эта ситуация оперативным вмешательством на яичнике. И в этой ситуации ей назначили оральные контрацептивы, на этом фоне развились головные боли, шаткость походки.

К сожалению, врачи не обратили на это внимание, она попала к нейрохирургам, ей сделали МРТ и нашли тромбоз поперечного венозного синуса. И когда постфактум мы уже посмотрели ее, у нее был полиморфизм гена PAI. Естественно, тут же был отменен препарат, но возник вопрос, а что же делать. Будут опять апоплексии, как мы сможем бороться с этими апоплексиями, которые у нее в анамнезе в ее 26-летнем возрасте уже четвертый раз были. Это сложный вопрос, который должны решать доктора. И, по-видимому, надо, конечно, отказываться в некоторых ситуациях от приема оральных контрацептивов, но это должна быть только весомая ситуация. Мы знаем сегодня, что оральные контрацептивы третьего поколения, гестагены в которых входят, по сравнению со вторым, к сожалению, в 1,7 раз повышают риск тромбозов. И хорошо изученный левоноргестрел, который входил в гестагены на заре нашей профессиональной юности, на сегодняшний день все лучше и лучше зарекомендовал себя в клинике. И мы склоняемся к этим препаратам с безопасным левоноргестрелом в составе оральных контрацептивов, потому что, создавая новые гестагены и новые оральные контрацептивы, мы стремились создать дополнительную эстрогенность оральных контрацептивов, чтобы получить положительное действие за счет повышения уровня половые стероиды связывающего глобулина. Но, к сожалению, эта дополнительная эстрогенность и привела к этим неблагоприятным эффектам. В то время как левоноргестрел как представитель гестагена второго поколения обладает мощным антиэстрогенныым эффектом, нет дополнительной эстрогенности, поэтому на нем реже бывают тромботические осложнения.

На слайде показано, что на дезогестреле в сравнении с левоноргестрелом у дезогестрела, конечно, лучше эффект в плане снижения свободного тестостерона, антиэстрогенного эффекта за счет того, что резко повышается уровень половые стероиды связывающего глобулина в 3 раза. В то время, как на левоноргестреле этого нет, и поэтому на нем-то и значительно реже возникает развитие тромботических осложнений, потому что на нем не формируется усиление резистентности к активированному протеину С. Венозные тромбозы – это серьезная ситуация или нет? Я должна сказать, что как-то к этой теме до того, как появились обзоры эпидемиолога скандинавского Лидегаарда, не было такого прицельного внимания. Но им была опубликована работа, мета-анализ, где проанализировали работы с 2001 по 2009 год. И он первый нацелил общественность медицинскую на то, что именно на препаратах левоноргестрела событий тромботических в 2 раза меньше, нежели на наших, в общем-то, любимых дозогестреле и гестодене, которые мы, конечно, шире назначали, потому что думали, что эти гестагены более безопасны. И особенно такой конфликт яркий интересов возник в этом году в Копенгагене, когда была мощная дискуссия между фармакологами, экспертами.

Естественно, в этот конфликт вовлечены невольно и больные, и врачи, мы с вами, потому что два таких монстра как Лидегаард и Дингер профессор были инициаторами дискуссии, что же назначать, какие сегодня гестагены в составе орального контрацептива, второго или третьего, или четвертого поколения, что лучше. Но должна сказать вам, что даже председателю было трудно поддерживать порядок в зале, потому что четкого ответа в результате этой дискуссии получено не было. И поэтому все ждут поездки в Лиссабон в этом году в июне, где-то май, конец, июнь. Эти два серьезных исследователя, эпидемиолога дали слово, что они за эти полгода серьезно будут разбираться в этой проблеме, и мы с вами все-таки скажем, что увеличивается риск развития тромбозов на гестагенах нового поколения. Да, кстати, говоря о той пациентке, которую я привела в виде примера. К сожалению, у нее на «Жанине», на диеногесте эти тромботические осложнения возникли, а ранее она получала «Ярину». Но я думаю, что все трудности этой ситуации заключались в том, что больная четко жаловалась на протяжении года на эти головокружения, боли головные, шаткость походки, и ей не снимали оральные контрацептивы, и возникло это неблагоприятное осложнение. Поэтому на сегодняшний день во многих исследованиях левоноргестрел считается золотым стандартом при тестировании препаратов, прогестагенов в плане возможных развитий тромботических осложнений. Мы должны помнить это и подходить к этому препарату…

Недаром лекция называется «Ренессанс», потому что левоноргестрел обладает хорошим прогестагенным действием, антиандрогенным действием достаточно хорошим, уже никто не говорит о дополнительных андрогенных эффектах на этих препаратах. Он не связывается практически глюкокортикоидными рецепторами, к сожалению, не обладает мощным антиминералокортикоидным эффектом, и очень слабым эстрогенным эффектом обладает, но, в общем, достаточно современный гестагенный препарат. Поэтому в последних статьях 2012, 2013 года прагматичные наши коллеги из Германии показывают, что они все чаще и чаще начинают выписывать оральные контрацептивы, в состав которых входит левоноргестрел, девочкам 12-15 лет, потому что они нуждаются в самых безопасных препаратах в этом возрастном периоде. По-видимому, нам надо с них тоже брать пример. Опять же, подчеркиваю, миф об андрогенизации на фоне левоноргестрела на сегодняшний день развеян, потому что многое было взять из экспериментальных работ, что нельзя экстраполировать на женскую популяцию. То же касается исследований, которые показали, что нет прибавки в весе, нет головных болей, нет отечностей, нет нагрубания молочных желез на этом гестагенном препарате. И дополнительные самые главные неконтрацептивные эффекты левоноргестрела.

Сейчас у нас на рынке «Оралкон», препарат низкодозированный, 30 микрограмм этинилэстрадиола и 150 микрограмм левоноргестрела, который не только обладает эффектом регуляции рождаемости, но и на сегодняшний день мы пользуемся им при патологии аномальных маточных кровотечениях, при такой патологии, как овуляторная дисфункция. И наравне с уже хорошо зарекомендовавшим препаратом, системой «Мирена», и препаратом «Клайра», который рекомендован и для больных с дисфункциональным, как сейчас правильнее говорить, аномальными маточными кровотечениями, «Оралкон» также широко представлен на нашем рынке. И несмотря на то, что это неоригинальный препарат, тем не менее, он хорошо проверен, об этом будет разговор, мой коллега на следующей лекции представит этот материал. И уже известно, что объем маточных кровотечений на «Оралконе» уменьшается в 2 раза, и он практически такой дает эффект, как и транексамовая кислота, как негормональный препарат, конечно, уступая «Мирене», это мы должны сказать, но это совершенно другой подход к лечению. Поэтому на сегодняшний день и в России, как ни странно, но я это приятно, что в 2013 году каждая пятая женщина уже пользовалась оральными контрацептивами, в состав которых входил левоноргестрел, в то время как согласно данным, правда, 2007 года в мировой практике этот препарат использовала каждая третья женщина.

Поэтому, безусловно, если подойти к практическим рекомендациям Европейского общества по контрацепции и Российского общества по контрацепции, мы должны сказать, да, тромботические осложнения – это достаточно серьезные осложнения, но опять подчеркиваю, редкие. Но чтобы не было ситуаций неприятных, надо, конечно, пользоваться медицинскими критериями приемлемости препаратов, которые разработаны и нашей ассоциацией по оральной контрацепции, и Всемирной организацией здравоохранения. Безусловно, мы знаем, что мы назначаем с учетом подъемов давления, мы никогда не имеем права оральные контрацептивы назначать женщинам, которые страдают гипертензией тяжелой. И, к сожалению, контролируем, согласно инструкции, подъемами давления: высокие подъемы давления – прерываем. У нашей пациентки также, я забыла сказать, стали подъемы давления в 26 лет, 150, она стала отмечать транзиторную гипертензию, но все-таки, коль у нее появились головные боли, это должно было насторожить врачей и, конечно, раньше следовало прекратить прием препаратов и исследовать ее на наследственные тромбофилии. Это основное, что я хотела сказать.

Источник