Мегалобластная анемия что это
Анемия пернициозная (В12-дефицитная, фолиеводефицитная, мегалобластная)
Терминология
Длинный, но не полный список диагнозов-синонимов, послуживший заголовком статьи, нуждается в комментарии; попутно прояснится и содержание этих терминов.
Из чего состоит наша кровь, в чем заключается ее биологическая роль, что такое анемия – этим вопросам посвящены материалы «Клинический анализ крови» и «Анемия. Кровь и бескровие». Более подробно о витаминах группы В можно узнать из статей «Витамин В. Гиповитаминоз» и «Витамин В. Гипервитаминоз».
Пернициозная в переводе с латыни на русский означает «опасная», а в переводе на медицинский – «тяжелая, протекающая злокачественно, прогностически неблагоприятная».
Мегалобластная (иногда пишут «мегалобластическая») означает, что в костном мозге находится большое количество крупных клеток, представляющих собой «недоэритроциты» – одну из промежуточных, незрелых форм красных кровяных телец.
В12 – это витамин (понятно, какой группы), иначе называемый фактором Касла и представленный четырьмя различными кобальтсодержащими веществами с одинаковыми биологическими свойствами, что и позволило выделить их в единую подгруппу витамина В.
Фолиевая (досл. «лиственная») кислота – витамин той же группы, а именно В9.
Таким образом, получаем: опасная, злокачественно протекающая В-витаминодефицитная незрело-эритроцитная анемия. Раньше ее так и называли: злокачественная анемия или злокачественное малокровие. Но еще ее называют болезнью Аддисона-Бирмера или бирмеровой анемией, и вот почему.
В 1822 году симптомы некоего тяжелого заболевания крови впервые упомянул английский врач Дж.С.Комб. В 1849 году его соотечественник, выдающийся врач и ученый Томас Аддисон дал более развернутое описание и толкование. Существенно позже, – в 1871 году, но независимо от Аддисона, – немецкий исследователь Микаэль Антон Бирмер в деталях изучил и охарактеризовал это заболевание, которому дал название прогрессирующая пернициозная анемия.
Позже лечение от анемии напряженно искал американец Уильям Мерфи (от анемии вообще, без нозологического деления), производя эксперименты на искусственно обескровленных собаках. Мерфи кормил их различными продуктами и сравнивал темпы восстановления; его внимание обратила на себя сырая печень. С 1920-х годов усилиями У.Мерфи, Дж.Уиппла и Дж.Майнота пернициозная анемия перестала быть однозначно и стопроцентно летальной болезнью: спасительное лекарство крылось именно в печени. А закончилось все тем, что Мерфи, Уиппл и Майнот в 1934 году получили Нобелевскую премию, – за то, что выделили вещество (группу соединений, как выяснилось), известное сегодня под названием витамин В12.
В серии статей о витаминах Лахта Клиника неоднократно обращала внимание на то, что история открытия и изучения этих удивительных веществ оказалась очень непростой, извилистой, порой драматичной. Но человечество вообще и медицина в частности отличаются невероятным самосохранительным упрямством, когда что-то угрожает нам по-настоящему. Сегодня на очереди сердечнососудистая патология, злокачественные опухоли, вирусные гепатиты, аутоиммунные и наследственные болезни. И никуда, образно говоря, эти убийцы от нас не спрячутся, – как не спрятались чума и лепра, авитаминозы и анемии: истинные причины будут изобличены, патогенез досконально изучен, лекарства найдены. Поскорее бы только, господа ученые. Поскорее бы. Мы знаем, что делается все мыслимое и немыслимое; знаем, что где-то в лабораториях, клиниках, университетских центрах морщат высокие лбы и трут воспаленные от бессонницы глаза современные Каслы, Аддисоны, Бирмеры, Дженнеры, Мечниковы, Флемминги. И все-таки – поторопитесь, пожалуйста…
Возвращаясь к запутанной проблеме В12-дефицитной анемии: анемия пернициозная – это не синоним, это частный случай. Как уже ясно из сказанного, недостаток кобальтсодержащих витаминов и фолиевой кислоты в организме может быть обусловлен двумя принципиально разными причинами.
Причины
Первая причина – дефицит внешнего фактора Касла, каковой фактор должен регулярно поступать с пищей. В сравнении с другими незаменимыми нутриентами, фолатов и витаминов В12 нужно не так много, но все-таки они жизненно необходимы. Соответственно, их дефицит может быть обусловлен недостаточным и несбалансированным питанием (в том числе вегетарианством, отказом от пищи ради «модельной фигуры», нервно-психической анорексией и т.п.).
Вторая группа причин значительно обширней: она охватывает множество заболеваний и состояний, снижающих концентрацию внутреннего фактора Касла, – желудочного мукопротеида, без которого даже при достаточном поступлении витаминов В9 и В12 невозможно их усвоение. К таким состояниям относится ряд желудочно-кишечных заболеваний, особенно тех, что поражают тонкий кишечник (в т.ч. инфекционные энтериты, болезнь Крона и мн.др.); постоперационные синдромы, связанные с частичной резекций желудка и/или кишечника; патология печени (в печени содержится депо данной группы витаминов, которого хватает на несколько лет). Недостаток транскобаламина (белка, осуществляющего транспорт витаминов В12) в редких случаях может быть наследственным. К нарушениям метаболизма внешнего фактора Касла приводит также избыточный и слишком продолжительный прием антибиотиков, антацидов, пероральных контрацептивов; гельминтозы; гиперактивность некоторых бактериальных культур; аутоиммунные расстройства; онкопроцессы; химические ожоги слизистой желудка; алкоголизм.
Потребность в фолатах и В12 возрастает при беременности.
Распространенность данной разновидности анемии в общей популяции оценивается на уровне 1%, с преобладанием женщин. В выборках пожилого и старческого возраста доля лиц с В12-дефицитной анемией возрастает до 10% и более, – за счет инволюционных изменений в тканях, секреторных процессах и общем метаболизме.
Симптоматика
Помимо общеанемической симптоматики, обусловленной хроническим кислородным голоданием тканей (астенический синдром, признаки дыхательной недостаточности, кардиальные нарушения), типичными симптомами пернициозной анемии выступают поражение желудочно-кишечного тракта, центральной и периферической нервной системы. Характерен «лакированный» малиновый язык (глоссит, воспаление), ахилия (пищеварительная несостоятельность желудочного сока), атрофия слизистых ЖКТ, мышечная слабость, нарушения координации, походки, чувствительности. В некоторых случаях развиваются энкопрез и энурез. При длительной анемии дегенеративно-дистрофические процессы поражают миокард, обнаруживается демиелинизация нейронных оболочек. Выраженные нарушения наблюдаются со стороны ЦНС – от депрессивной подавленности до галлюцинаторно-бредовых психозов и деменции. Повышается онкологический риск на фоне атрофических и воспалительных процессов.
Диагностика
Быстрое и доказательное установление точного диагноза требует от врача высокой квалификации, большого опыта, а также постоянной настороженности в отношении гиповитаминозов. Подозрение на анемию, вызванную дефицитом внутреннего фактора Касла (пернициозная форма) или алиментарным, пищевым фактором, вызывается сочетанием неспецифических и характерных симптомов на фоне сниженного гемоглобина в общеклиническом анализе крови. При наличии такого подозрения назначается батарея лабораторных анализов, производится инструментальное обследование органов ЖКТ (рентгенография, ФГДС, ирригография, УЗИ и др.); по мере необходимости к лечебно-диагностическому процессу привлекаются кардиолог, невролог и другие специалисты.
Лечение
Терапевтическая стратегия определяется установленной этиологией анемии. Обязательными являются нормализация рациона, специальная диета, интенсивное лечение основного заболевания (если оно есть). Заместительная терапия цианкобаламином должна тщательно рассчитываться с учетом всех индивидуальных особенностей случая. Иногда имеются показания к назначению гормональных средств. При развитии жизнеугрожающего состояния прибегают к гемотрансфузиям. Паллиативные меры принимаются в зависимости от конкретного симптомокомплекса. Категорически исключен алкоголь – безжалостный антагонист витаминов группы В.
При поздней диагностике, длительном течении и запоздалом начале терапии изменения со стороны нервной системы могут оказаться глубокими и необратимыми.
Некоторые больные получают поддерживающее лечение пожизненно. Необходим также регулярный онкоконтроль.
Что такое в12-дефицитная анемия? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Слесарчук О. А., гематолога со стажем в 15 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
B12-дефицитная анемия (B12ДА) — это заболевание, при котором снижается уровень эритроцитов и гемоглобина из-за недостатка в организме витамина В12.
Синонимы: анемия Аддисона — Бирмера, мегалобластная, пернициозная анемия.
Распространённость
Причины B12-дефицитной анемии
Причинами развития B12ДА являются недостаточное поступление витамина в организм, нарушение его высвобождения из пищи, нарушение всасывания, транспорта, обмена (метаболизма) или повышенное его расходование. Разберём подробнее каждую причину.
2. Нарушение высвобождения В12 из пищи может быть вызвано следующими причинами:
3. Нарушение всасывания витамина в тонком кишечнике. Возможные причины:
6. Повышенное расходование витамина В12. Может быть вызвано [4] :
Симптомы В12-дефицитной анемии
При дефиците внутреннего фактора, дефиците транспортного белка, нарушении внутриклеточного метаболизма и некоторых других врождённых состояниях симптомы B12ДА могут появиться у детей в первые месяцы или годы жизни. При недостаточности поступления с пищей или нарушении всасывания симптомы развиваются постепенно, обычно у детей в возрасте старше 7 лет и у взрослых.
Все проявления B12ДА можно разделить на 3 группы:
Каждая из этих групп симптомов может присутствовать по отдельности, а может встречаться их сочетание.
Анемический синдром
При B12ДА, как и при любой анемии, наблюдается бледность кожи, иногда с желтушным оттенком. Может беспокоить общая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, одышка при незначительной физической нагрузке.
Возможно учащённое сердцебиение, шум в ушах, головокружение, потемнение в глазах, мелькание «мушек» перед глазами. Обращает на себя внимание снижение памяти, работоспособности, успеваемости в школе или ВУЗе. У детей на фоне анемического синдрома возможно нарушение роста и развития.
Симптомы поражения желудочно-кишечного тракта
Для больных B12ДА специфичным симптомом является воспаление языка, которое сопровождается неприятными ощущениями и болями. При этом язык ярко-красного цвета, со сглаженными сосочками («лакированный язык», Гунтеровский глоссит), участками воспаления, трещинами и изъязвлениями. Может наблюдаться появление язвочек в углах рта и болей в деснах и губах.
Возможно снижение аппетита и, как следствие, потеря веса, ощущение тяжести в животе, диарея. Иногда незначительно увеличивается печень и селёзенка, что может быть выявлено при пальпации живота врачом либо при УЗИ органов брюшной полости.
Симптомы поражения нервной системы
Поражение нервной системы при B12ДА называется фуникулярным миелозом. Он затрагивает задние и боковые столбы спинного мозга, а также периферические нервы. Чаще встречается у мужчин. Это состояние проявляется онемением, парестезиями (ощущением ползанья мурашек), слабостью в ногах и нарушением походки. Реже наблюдаются подобные жалобы со стороны рук, при этом возникает трудность при выполнении точных движений.
Патогенез В12-дефицитной анемии
Витамин B12 поступает в организм с продуктами животного происхождения: мясные продукты, яйца, сыр, молоко. Из связи с белками пищи витамин высвобождается сначала под воздействием кулинарной обработки, а затем соляной кислоты и ферментов желудочного сока.
В двенадцатиперстной кишке витамин B12 соединяется с внутренним фактором Кастла, который синтезируется париетальными клетками желудка. Благодаря фактору Кастла витамин B12 поступает в клетки слизистой оболочки подвздошной кишки. После этого он связывается с транспортным белком транскобаламином II и переносится кровью клеткам-потребителям, в основном в печень и костный мозг.
Метилкобаламин является коферментом для фермента метионинсинтазы, который преобразует одну аминокислоту — гомоцистеин в другую — метионин. При сбое этого процесса в организме накапливается гомоцистеин, не образуются пиримидиновые основания, необходимые для формирования ДНК. В результате нарушается синтез ДНК и процессы деления клеток. К этому изменению особенно чувствительны быстроделящиеся клетки — кроветворные клетки костного мозга, из которых образуются клетки крови, а также эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта. Отсюда появление таких изменений в анализе крови, как анемия, лейкопения (снижение количества лейкоцитов), тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов), а также атрофия слизистых оболочек.
Классификация и стадии развития В12-дефицитной анемии
Классификация В12ДА по причинам развития:
Стадии развития B12ДА:
Степени тяжести В12ДА:
Осложнения В12-дефицитной анемии
Задержка роста и развития у детей возможна в результате снижения гемоглобина при B12ДА.
Потеря массы тела может стать результатом снижения аппетита и проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Присоединение инфекционных осложнений возможно при развитии глубокой лейкопении (низкого уровня лейкоцитов). Снижение тромбоцитов, как правило, незначительное и не приводит к геморрагическим осложнениям.
Также описано такое тяжёлое осложнение B12ДА, так тромботическая микроангиопатия — заболевание, в основе которого лежит поражение мелких сосудов и формирование в их просвете тромбов, что сопровождается воспалением сосудистой стенки. Как следствие, может развиваться ишемия органов и тканей.
Диагностика В12-дефицитной анемии
Для правильной постановки диагноза B12ДА важен осмотр врача-гематолога. Для уточнения и коррекции проблем, связанных с работой желудочно-кишечного тракта, потребуется консультация гастроэнтеролога. Для оценки неврологических проявлений может быть необходим осмотр врача-невролога.
Осмотр пациента
При осмотре врач может обратить внимание на бледность и лёгкую желтушность кожи, увеличение частоты сердечных сокращений и расширение границ сердца. Необходимо провести осмотр полости рта, особенно языка. Невролог может оценить тонус мышц и наличие патологических рефлексов.
Лабораторная диагностика
Одним из самых важных этапов диагностики является оценка клинического анализа крови. В анализе наблюдается:
Могут встречаться также патологические формы нейтрофилов:
В биохимическом анализе крови:
В общем анализе мочи может наблюдаться стойкая протеинурия — появление белка в моче. В ряде случаев отмечается повышение уровня метилмалоновой кислоты и гомоцистеина.
Дополнительные лабораторные исследования, которые могут помочь выявить причину дефицита витамина B12:
Возможна пренатальная диагностика генетически обусловленной недостаточности транспортного белка транскобаламина II, поскольку он синтезируется амниоцитами (клетками плодной оболочки).
Инструментальная диагностика
При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости можно обнаружить незначительную гепатоспленомегалию — увеличение печени и селезёнки.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальный диагноз при В12-дефицитной анемии, особенно со снижением лейкоцитов и тромбоцитов, проводится с такими заболеваниями системы крови:
Для уточнения диагноза может потребоваться выполнение пункции костного мозга и его морфологическое исследование. При наличии B12ДА специалист морфолог описывает в костном мозге характерные изменения стволовых клеток-предшественников:
Лечение В12-дефицитной анемии
При анемии, которая связана с недостаточностью поступления витамина с пищей, лечение предполагает коррекцию диеты в комбинации с внутримышечным введением витамина B12. Диета с достаточным содержанием витамина B12 предполагает употребление продуктов животного происхождения. Овощи, фрукты, хлеб не содержат витамин B12.
При других причинах коррекция диеты будет неэффективна. Во всех случаях лечение подразумевает введение препарата витамина В12 по стандартным схемам. Дозы препарата могут отличаться в зависимости от возраста больного и от наличия неврологических симптомов.
Лечение обычно проводится в амбулаторных условиях. Показанием для госпитализации в стационар может послужить тяжёлая анемия (уровень гемоглобина менее 70 г/л) и пожилой возраст.
При подозрении на B12ДА без лабораторного её подтверждения категорически не рекомендуется начинать лечение витамином B12 либо поливитаминными комплексами, поскольку введение B12 приводит к быстрому исчезновению морфологических аномалий клеток, что в свою очередь затруднит постановку правильного диагноза. Ошибочное использование фолиевой кислоты при дефиците B12 может привести к усугублению неврологических симптомов. Поэтому очень важно начинать терапию только после лабораторного подтверждения диагноза.
Первый этап терапии — насыщение. Он длится 4-6 недель и предполагает внутримышечное введение препарата цианокобаламин в лечебной дозе. В некоторых случаях может быть эффективно использование сублингвальных форм витамина B12. Признаки улучшения состояния наблюдаются после первых 3-5 инъекций препарата.
Первым лабораторным признаком эффективности терапии является ретикулярный криз — повышение уровня ретикулоцитов в крови в 2-3 раза по сравнению с исходным на 4-7 день от начала терапии. Нормализация уровня гемоглобина достигается через 1-2 месяца, периферическая нейропатия купируется медленнее.
На фоне терапии цианокобаламином в связи с активным делением клеток-предшественников в костном мозге возможно присоединение дефицита фолиевой кислоты и железа, поэтому спустя 7-10 дней от начала терапии витамином B12 необходимо дополнительно назначить фолиевую кислоту, а при снижении уровня ферритина — препараты железа.
Второй этап — закрепляющая терапия: витамин B12 вводится в той же дозе, но кратность введения уменьшается.
Прогноз. Профилактика
Независимо от возраста больного, при ранней постановке диагноза, своевременном начале лечения и правильном наблюдении после выздоровления прогноз при B12ДА благоприятный. Ухудшению прогноза могут способствовать сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания у пожилых больных, а также поражение нервной системы (фуникулярный миелоз).
Ошибки диагностики и лечения мегалобластных анемий
А.В. КОСТЕРИНА, А.Р. АХМАДЕЕВ
Казанский государственный медицинский университет
Республиканская клиническая больница МЗ РТ, Казань
Костерина Анна Валентиновна —
ассистент кафедры госпитальной терапии КГМУ
320111, г. Казань, ул. Большая Красная, д. 36А, кв. 22, тел. 8-917-273-77-68, е-mail: avakost@mail.ru
Meгалобластоз — понятие универсальное, нарушение созревания ядра наблюдается во всех быстро делящихся клетках. В основе патогенеза лежит нарушение синтеза ДНК. В статье рассматриваются патофизиология, этиология, клиника и лечение мегалобластных анемий. Рассматриваются частые ошибки. 
Ключевые слова: мегалобластные анемии, мегалобластоз, кобаламин, фолат, гиперсегментированные нейтрофилы, макроовалоциты.
А.V. KOSTERINA, А.R. AKHMADEEV
Kazan State Medical University
Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan
Diagnostic and treatment failures of megaloblastic anemia
Megaloblastosis is a universal concept, the dysmaturity of nucleus is observed in all rapidly cycling cells. Pathogenesis is based on a violation of DNA synthesis. The article discusses the pathophysiology, etiology, clinical picture and treatment of megaloblastic anemia. Common mistakes are discussed.
Key words: megaloblastic anemia, megaloblastosis, cobalamin, folate, hyperlobated neutrophils, macroovalocytes.
Наиболее часто встречающиеся ошибки при лечении анемического синдрома — неоправданное назначение препаратов железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты [1]. Мы остановимся на ошибках диагностики и лечения мегалобластных анемий.
Мегалобластные анемии — гетерогенная группа нарушений, имеющих общие морфологические особенности. Meгалобластоз — понятие универсальное, нарушение созревания ядра наблюдается во всех быстро делящихся клетках организма, например, клетках слизистой ЖКТ или слизистой матки [2].
Этиология мегалобластной анемии разнообразна. Самые частые причины — дефициты фолата и кобаламина (витамина B12). Из причин дефицита кобаламина наиболее частые — пернициозная анемия (ПА), нарушение всасывания кобаламина в терминальном отделе подвздошной кишки и влияние препаратов (цитостатики). Дефицит фолата бывает чаще из-за неправильного питания (отсутствие сырых овощей в диете), при беременности и при применении препаратов с антифолатным действием (метотрексат, 6-меркаптопурин, антиретровирусные препараты и др.). Миелопролиферативные заболевания и вирусные инфекции (например, ВИЧ), нарушая синтез ДНК, также могут привести к мегалобластозу. Многие химиотерапевтические, противосудорожные препараты (фенитоин), противозачаточные средства могут вызывать мегалобластоз.
Молекулярная основа мегалобластоза — нарушения синтеза и сборки ДНК. Несмотря на всю имеющуюся информацию, биохимические пути полностью не поняты. Это особенно относится к кобаламин-связанной нейропатии, которая может существовать независимо от гематологических изменений. Недавние исследования доказали, что дефицит фолиевой кислоты также может вызывать неврологические нарушения [3].
Признак мегалобластной анемии — неэффективный эритропоэз, о чем свидетельствует эритроидная гиперплазия в костном мозге, уменьшение ретикулоцитов на периферии, повышение ЛДГ и непрямого билирубина. Данные лабораторные показатели — следствие внутрикостного разрушения хрупких и неправильно сформированных эритроидных предшественников.
Люди не могут синтезировать кобаламин и фолиевую кислоту, поэтому зависят от поступления этих веществ с пищей. Кобаламин связывается с внутренним фактором (ВФ), и всасывается в терминальном отделе подвздошной кишки. После всасывания кобаламин присоединяется к другому белку, транскобаламину II, и транспортируется к участкам хранения. Нарушения на любом этапе транспорта могут привести к дефициту. В организме содержится значительное количество кобаламина; это объясняет, почему протекают годы, прежде развивается его дефицит [3].
Хотя всасывание и транспорт фолиевой кислоты сложны, на этих этапах редко возникают нарушения, чаще дефицит вызван диетическим недостатком. Запас фолата в организме небольшой, поэтому дефицит может развиться в течение нескольких месяцев после прекращения приема фолата с пищей. Дефицит фолиевой кислоты может возникать у пациентов с целиакией, болезнью Крона, лимфомой тонкого кишечника, амилоидозом, поражением тонкого кишечника при системной склеродермии.
В последнее время стали выделять связанную с пищей мальабсорбцию кобаламина (СПМК). При этом состоянии кобаламин в достаточном количестве поступает с пищей в желудок, но отделение его от пищи и всасывание не происходят. Нужно заметить, что, согласно литературным данным, СПМК встречается намного чаще, чем диагностируется. Причина низкой диагностики в отсутствии чувствительного и специфичного теста для этой патологии. В США до 2003 года практиковался тест Шиллинга, но из-за высокой стоимости и отказа страховых компаний оплачивать его от этого теста отказались.
В тесте Шиллинга сначала кобаламин изолированно принимался на голодный желудок, затем кобаламин вместе с ВФ, и, если требовалось исключить СПМК, все смешивалось вместе с пищей. Отсутствие всасывания до добавления ВФ означает пернициозную анемию (ПА), нарушения всасывания после добавления ВФ — заболевания тонкого кишечника, отсутствие всасывания кобаламина, смешанного с пищей, — СПМК.
При СПМК клинические проявления дефицита кобаламина развиваются намного медленнее, чем при пернициозной анемии, так как всасывание кобаламина из желчи сохраняется.
Ряд авторов указывают на положительную клиническую динамику СПМК после лечения антибиотиками, направленными против H. рylori [4]. Этот вид СПМК считают связанным с H. рylori-ассоциированным гастритом, но не надо забывать, что большинство пациентов, инфицированных H. рylori, не имеют клинических и биохимических проявлений дефицита кобаламина. Данные требует дальнейшего изучения [5].
Частота ПА — 0,25—0,5 случая на 1000 человек старше 60 лет. Другие формы мегалобластоза редки. Люди белой расы болеют ПА в несколько раз чаще, чем люди азиатской и афроамериканской расы.
Жалобы при мегалобластной анемии, на которые редко обращают внимание:
— боли в языке и ротовой полости;
— изменение походки, потеря памяти, парестезии в пальцах рук и, прежде всего, ног;
— обращения к психиатру;
Особенности питания и предыдущее лечение требуют детализации при сборе анамнеза. Диетический недостаток — самая частая причина дефицита фолата [6]. Типичный пациент — пожилой человек, диета которого бедна сырыми овощами и фруктами, или который готовит пищу в большом количестве воды с чрезмерной высокой температурой. Также важно регистрировать все препараты, которые принимает пациент (метотрексат, 6-меркаптопурин, антиретровирусные препараты).
ПА — аутоиммунное заболевание, может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет I типа, болезнь Аддисона, гипопаратиреоидизм, аутоиммунная гемолитическая анемия).
Оперированный желудок или тонкий кишечник предрасполагают к развитию дефицита кобаламина. При тотальной гастрэктомии 3—5 лет, при частичной гастрэктомии приблизительно 12 лет проходят до развития дефицита кобаламина. После хирургического вмешательства возможно развитие синдрома слепой петли.
Синдром Золлингера-Эллисона может вызвать мегалобластоз, т.к. избыток соляной кислоты делает невозможным активацию панкреатических ферментов, действие которых необходимо, чтобы кобаламин освободить от связи с r-фактором (содержится в слюне) до того, как он соединился с ВФ. Разделка и/или поедание сырой рыбы в прошлом требует исключения инвазии солитером (лентецом широким).
Пациентам с псориазом и экфолиативным дерматитом фолат требуется дополнительно из-за повышенного слущивания эпидермальных клеток. При полном парентеральном питании и гемодиализе развивается дефицит фолата, потому что фолат теряется в жидкости диализата. Известно, что мегалобластоз наблюдается у людей с алкоголизмом из-за дефицита фолата вследствие конкуренции алкогольдегидрогеназы с фолатом. Дефицит фолата развивается у младенцев при вскармливании козьим молоком (низкое содержание фолата) и некоторыми синтетическими смесями.
Объективные данные. Кроме симптомов, относящихся к анемическому синдрому (одышка, тахикардия, слабость и др.), могут наблюдаться симптомы, характерные только для мегалобластных анемий. Кожа бледная с лимонно-желтым оттенком из-за сочетания снижения гемоглобина с увеличением непрямого билирубина, возможна гиперпигментация кожи и депигментация волос из-за увеличенного синтеза меланина. Характерны гладкий язык из-за сглаживания сосочков, явления глоссита. У ряда больных наблюдается гепатолиенальный синдром.
Психоневрологические признаки дефицита кобаламина: периферическая нейропатия, неправильная походка, потеря баланса, потеря проприорецепции и вибрации, слепота из-за атрофии зрительного нерва, потеря памяти, психические нарушения (депрессии). Психоневрологические осложнения дефицита фолата обычно ограничиваются раздражительностью.
Пациенты с ПА могут иметь признаки других аутоиммунных нарушений (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет I типа, болезнь Аддисона, гипопаратиреоидизм, аутоиммунная гемолитическая анемия).
Лабораторные данные. Эритроциты — больше по размеру, овальные и имеют большее ядро по отношению к цитоплазме по сравнению с нормальными эритроцитами. Нейтрофилы — гиперсегментированые (5 и больше долек в ядре), в мегалобластах костного мозга отстает созревание ядра на фоне нормально созревающей цитоплазмы. Обычно наблюдается макроцитарная анемия, тромбоцитопения, снижение ретикулоцитов. Средний объем эритроцита от 100-150 fL и более.
Макроцитоз может быть замаскирован наличием таласемии или дефицита железа (анемия станет нормоцитарной). Однако гиперсегментация нейтрофилов может сохраниться.
ЛДГ очень удобный тест для определения гемолиза, снижение ЛДГ говорит о положительной динамике и эффекте терапии. Отношение фракций ЛДГ 1 (LDH1) и ЛДГ 2 (LDH2) повышено, с LDH1/ LDH2 ≥1. Обязательно нужно исследовать железо сыворотки и ферритин, так как лечение мегалобластой анемии замедлится из-за недостатка железа.
Исследование уровня кобаламина крови должно быть проведено как можно раньше; если это невозможно по техническим причинам, сыворотку нужно заморозить до момента проведения теста. Ложно завышенный уровень кобаламина бывает при миелопролиферативных заболеваниях, врожденных аномалиях обмена кобаламина, после использования закиси азота. Ложно низкие значения кобаламина бывают при дефиците фолата или железа, у вегетарианцев, при употреблении высоких дозах аскорбиновой кислоты, у беременных женщин, при врожденном дефиците траскобаламина I.
Также нужно определять уровень фолиевой кислоты, так как низкий уровень фолата снижает уровень кобаламина. Уровни метилмалоновой кислоты и гомоцистеина в сыворотке повышаются при дефиците кобаламина, ложно завышенные значения этих показателей появляются при почечной недостаточности.
Антитела к париетальным клеткам желудка определяют редко, тест положителен у 90 % пациентов с ПА. Однако, этот тест положителен и при других аутоиммунных нарушениях (тест с хорошей специфичностью, но низкой чувствительностью).
Антитела к ВФ определяют крайне редко. Используется измерение гастрина и пепсиногена I (тест с хорошей чувствительностью, но низкой специфичностью).
Исследование костного мозга лучше проводить на ранних этапах диагностики для исключения миелодисплазии, и до назначения лечения, так как костный мозг меняется в течение 24 часов от начала лечения. Костный мозг гиперклеточен. Увеличение эритроидного ростка проявляется изменением миелоидно-эритроидного отношения. Эритроидные предшественники при мегалобластическом кроветворении больше по размеру и имеют отстающее в созревании ядро. Цитоплазматическое созревание нормальное, могут наблюдаться тельца Хауэлл-Джолли в цитоплазме [7].
Дефицит кобаламина редко требует немедленного лечения и позволяет провести в течение нескольких дней диагностические исследования. Длительно, месяцами, существующая анемия приводит к развитию компенсаторных механизмов. Даже пожилые пациенты с гемоглобином 50 г/л не тяжело переносят это состояние. Немедленного назначения кобаламина парентерально требуют тяжелые неврологические нарушения (выраженный сенсорный дефицит и нарушения походки), т.к. возможны необратимые изменения. Немедленное переливание эритроцитарной массы требуется только при симптомах ишемии миокарда, головного мозга или угрозе развития сердечной недостаточности. Необоснованное переливание эритроцитарной массы может усилить гемолиз, так часто наблюдающийся при В12-дефицитной анемии.
Российские рекомендации по лечению В12-дефицитной анемии: ежедневное введение цианокоболамина в дозе 500—1000 мкг внутримышечно 1 раз в сутки в течение 3 дней, затем по 500 мкг ежедневно, после нормализации картины крови препарат вводят 1 раз в месяц 500 мкг с профилактической целью.
Американские источники рекомендуют следующее: при тяжелых формах цианокобаламин (1000 мкг) назначается парентерально ежедневно в течение 2 недель, затем 1 раз в неделю до нормализации гематокрита, затем 1 раз в месяц пожизненно. Эта доза является большой, но это оправдано в большинстве случаев, т.к. 250 мг откладывается в депо. Пациенты с неврологическими осложнениями должны получить цианкобаламин в дозе 1000 мкг (иногда больше) каждый день в течение 2 недель, затем 1 раз каждые 2 недели в течение 6 месяцев, и ежемесячно — всю жизнь.
Пероральную форму кобаламина (1000 мкг) можно назначать пациентам с гемофилией. Можно начинать лечение с парентерального кобаламина с переходом на пероральный [8].
Терапия кобаламином иногда требуется у пациентов с пограничным значением кобаламина в сыворотке и незначительными неврологическими нарушениями. Таким пациентам достаточно 50 мкг перорального цианокобаламина ежедневно. При использовании инъекционных форм кобаламина чаще наблюдаются аллергические реакции, требующие назначения антигистаминных или стероидных препаратов.
Ряд авторов рекомендуют введение препаратов калия во время лечения кобаламином, так как калий потребляется вновь образованными эритроцитам и возможно развитие гипокалиемии. Трансфузии жидкостей следует ограничить во время введения кобаламина.
Рекомендованные в настоящее время добавки фолиевой кислоты беременным и пожилым привели к снижению дефицита фолиевой кислоты. Профилактическую дозу фолата (1 мг/день) рекомендуется назначать во время беременности и перинатального периода, при хроническом гемолизе.
В настоящее время добавление фолиевой кислоты рекомендуется для профилактики атеросклероза и тромбоэмболических событий, так как фолиевая кислота снижает уровень гомоцистеина крови [9]. Также доказано влияние фолиевой кислоты на женскую и мужскую репродуктивную функцию. Фолат (1—5 мг) назначают перорально.
Ни в коем случае не рекомендуется назначать терапевтическую дозу (1—5 мг/день) фолиевой кислоты, если причина мегалобластоза не ясна. Предлагается назначать физиологическую дозу фолата 100—400 мкг, так как дефицит кобаламина не отреагирует на такую дозу, но она приведет к положительной динамике симптомов у пациентов с дефицитом фолата.
Консультации специалистов. Консультация гематолога — если причина макроцитоза не ясна, если нет ответа на терапию, при наличии неврологических осложнений. Консультация невропатолога — при наличии неврологических осложнений. Консультация гастроэнтеролога — для исключения ПА, синдрома слепой петли. Диагноз пернициозной анемии требует периодического онкологического обследования пациента из-за повышенного риска развития опухолей желудка.
Несмотря на появления чувства прилива сил в первые 24 часа после введения кобаламина, гематологические изменения начинают исчезать только спустя несколько дней и первым объективным критерием является повышение уровня ретикулоцитов в течение 3—5 дней с пиком через 4—10 дней. При отсутствии повышения уровня ретикулоцитов нужно предположить неправильно поставленный диагноз или сопутствующий дефицит железа.
Повышенные уровни ЛДГ и непрямого билирубина быстро снижаются. Уровень гемоглобина должен повышаться приблизительно на 1 г/л/неделю. Если гемоглобин не повышается приблизительно с такой скоростью и не достигает нормальных цифр в течение 2 месяцев, существует другая причина анемии.
Лейкоциты и тромбоциты обычно восстанавливаются в течение дней нескольких дней от начала терапии, а гиперсегментированные нейтрофилы могут сохраниться в течение 10—14 дней.
Снижение уровня ЛДГ и ретикулоцитоз — превосходные параметры эффективности терапии на ранних этапах. Конечным критерием эффективности лечения является нормализация среднего объема эритроцита (MCV) к 8-й неделе лечения.
Неврологические нарушения начинают меняться через неделю и полностью исчезают через 6—12 недель от начала лечения. К сожалению, обратимость неврологических нарушений не всегда полная. В случае замедления положительной неврологической динамики большинство авторов предлагает применять большие дозы кобаламина.
Пациентам нужно начинать реабилитацию, в частности походки, нарушений мочеиспускания и дефекации. При отсутствии положительной неврологической динамики необходимо измерить уровень фолата крови. Необратимыми считаются неврологические нарушения, не имеющие положительной динамики в течение 6 месяцев. Пациенты после гастрэктомии должны получить пожизненно ежемесячно 200—500 мкг цианокобаламина внутримышечно.
1. Альпидовский В. К. Анемии: стратегия и тактика диагностического поиска. — Consilium medicum. — 2002. — Том 2, № 6.
2. Carmel R. Efficacy and safety of fortification and supplementation with vitamin B12: biochemical and physiologic effects. — Food Nutr Bull.— 2008. — V. 29 (suppl.). — P. S177—S187.
3. Chan C. W. J., Liu S. Y. H., Kho C. S. B. et al. Diagnostic clues to megaloblastic anaemia without macrocytosis. — Int J Lab Hematol. — 2007. — V. 29. — P. 163—171.
4. Dierkes J., Ebert M., Malfertheiner P., Luley C. Helicobacter pylori infection, vitamin B12 and homocysteine: a review. — Dig Dis. — 2003. — V. 21. — P. 237—244.
5.Carmel R. The disappearance of cobalamin absorption testing: a critical diagnostic loss.— J Nutr. — 2007. — V. 137. — P. 2481—2484.
6. Antony A. C. Vegetarianism and vitamin B12 (cobalamin) deficiency. — Am J Clin Nutr. — 2003. — V. 78. — P. 3—6.
7. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system. — Lancet Neurol. — 2006. — V. 5. — P. 949—960.
8. Carmel R., Sarrai M. Diagnosis and management of clinical and subclinical cobalamin deficiency: advances and controversies. — Curr Hematol Rep. — 2006. — V. 5. — P. 23—33.
9. Carmel R., Green R., Rosenblatt D. S., Watkins D. Update on cobalamin, folate, and homocysteine. — Hematology. — 2003. — P. 62—81.