Метотрексат выпадают волосы что делать

Medincon

Connecting science and practice

Connecting science and practice

E-mail

Эффективность и безопасность метотрексата при лечении гнездной алопеции

Ссыл­ка на PubMed | Ссыл­ка на DOI | Ссыл­ка на оригинал

Universidade Federal do Paraná (UFPR) — Curitiba (PR), Brazil. MAILING ADDRESS: Mariana Hammerschmidt, Rua General Carneiro, 181, 80 060−900 — Curitiba — PR, Brazil. E-mail: moc.liamtoh@remmah-iram

Вы­ход­ные дан­ные: An Bras Dermatol. 2014 Sep-Oct; 89(5): 729−734.

До­ступ­ные ме­то­ды ле­че­ния мо­гут вы­звать рост во­лос, но не вли­я­ют на те­че­ние бо­лезни. По­тен­ци­аль­ные ауто­им­мун­ные ме­ха­низ­мы, участ­ву­ю­щие в па­то­ге­не­зе ГА, вклю­ча­ют сен­си­би­ли­за­цию Т-лим­фо­цитов, в част­но­сти, CD8+ Т-кле­ток к фол­ли­ку­ляр­ным ан­ти­генам.

Пред­ла­га­ют­ся раз­но­об­раз­ные ме­то­ды ле­че­ния ГА, но ран­до­ми­зи­ро­ван­ных двой­ных пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мых ис­сле­до­ва­ний очень ма­ло, и, как бы­ло от­ме­че­но вы­ше, ни один ва­ри­ант те­ра­пии не спо­со­бен по­вли­ять на те­че­ние за­боле­вания.

Ме­то­т­рек­сат (MTX) яв­ля­ет­ся им­му­но­де­прес­сан­том из груп­пы ан­та­го­ни­стов фо­ли­е­вой кис­ло­ты, ко­то­рый ис­поль­зу­ет­ся в ле­че­нии раз­лич­ных дер­ма­тозов.

Боль­шин­ство дер­ма­то­ло­гов при­вык­ли его на­зна­чать с про­ве­де­ни­ем со­от­вет­ству­ю­ще­го мо­ни­то­рин­га, в част­но­сти, при ле­че­нии псо­ри­а­за. недав­но МТХ был пред­став­лен как ва­ри­ант ле­че­ния ГA.

Аде­но­зин вы­сво­бож­да­ет­ся во вне­кле­точ­ное про­стран­ство и ин­ги­би­ру­ет на­коп­ле­ние бе­лых кле­ток кро­ви, при­во­дя к умень­ше­нию ФНО-аль­фа и син­те­за ин­тер­фе­ро­на-гам­ма, и ин­ги­би­ру­ет раз­лич­ные мо­но­ци­ты, мак­ро­фа­ги и ак­тив­ность Т-кле­ток. Это дей­ствие мо­жет объ­яс­нить эф­фек­тив­ность при­ме­не­ния МТХ при ГА.

Це­лью ис­сле­до­ва­ния ста­ла оцен­ка эф­фек­тив­но­сти и без­опас­но­сти ме­то­т­рек­са­та при ГА в ви­де мо­но­те­ра­пии или в ком­би­на­ции с дру­ги­ми ме­то­да­ми ле­че­ния, та­ки­ми как кор­ти­ко­сте­ро­и­ды для пе­ро­раль­но­го при­е­ма или внут­ри­о­ча­го­во­го вве­де­ния; и опре­де­ле­ние те­ра­пев­ти­че­ско­го от­ве­та в за­ви­си­мо­сти от по­ла, воз­рас­та, ти­па ГА, дли­тель­но­сти за­боле­ва­ния, ку­му­ля­тив­ной до­зы МТХ и про­дол­жи­тель­но­сти те­рапии. В этом ис­сле­до­ва­нии MTX ис­поль­зо­ва­ли при тя­же­лых фор­мах ГА (мно­го­оча­го­вой, уни­вер­саль­ной, то­таль­ной и диф­фуз­ной) с хо­ро­шим эф­фек­том (> 50% воз­об­нов­ле­ния ро­ста в 67,7% слу­ча­ев), с неболь­шим ко­ли­че­ством по­боч­ных эф­фек­тов. Эти ре­зуль­та­ты со­гла­су­ют­ся с ре­зуль­та­та­ми преды­ду­щих ис­сле­до­ва­ний: Joly (2010) и Droitcourt (2012), ко­то­рые со­об­щи­ли об удо­вле­тво­ри­тель­ном воз­об­нов­ле­нии ро­ста у 64% и 70% па­ци­ен­тов, со­от­вет­ствен­но. В ис­сле­до­ва­нии, про­ве­ден­ном у де­тей, так­же не об­на­ру­жи­ли ка­ких-ли­бо се­рьез­ных по­боч­ных эф­фек­тов при до­сти­же­нии воз­об­нов­ле­ния ро­ста >50% у пя­ти из 13 об­сле­до­ван­ных па­ци­ентов.
МТХ в сред­ней до­зе 20 мг/неде­лю, по-ви­ди­мо­му, яв­ля­ет­ся без­опас­ным и пер­спек­тив­ным ме­то­дом ле­че­ния тя­же­лых форм ГА. Для на­ча­ла раз­ви­тия по­ло­жи­тель­но­го эф­фек­та тре­бо­ва­лось до­сти­же­ние сред­ней ку­му­ля­тив­ной до­зы 180 мг, а наи­луч­ший эф­фект на­блю­дал­ся при об­щей ку­му­ля­тив­ной до­зе 1000−1500 мг.

Огра­ни­че­ния дан­но­го ис­сле­до­ва­ния вклю­ча­ют ге­те­ро­ген­ность вы­бор­ки (вклю­ча­лись па­ци­ен­ты как из в го­судар­ствен­ной кли­ни­ки, так и из част­ной прак­ти­ки), а так­же ре­тро­спек­тив­ный несрав­ни­тель­ный ха­рак­тер ис­сле­до­ва­ния. Для обос­но­ва­ния при­ме­не­ния МТХ в ка­че­стве те­ра­пии ГА пер­вой ли­нии тре­бу­ют­ся сле­пые, ран­до­ми­зи­ро­ван­ные ис­сле­до­ва­ния бóльше­го чис­ла па­ци­ен­тов. В на­сто­я­щее вре­мя изу­ча­ет­ся при­ме­не­ние био­мар­ке­ров для мо­ни­то­рин­га со­сто­я­ния па­ци­ен­тов, ко­то­рые мо­гут спо­соб­ство­вать дол­го­сроч­но­му ис­поль­зо­ва­нию МТХ без необ­хо­ди­мо­сти про­ве­де­ния ин­ва­зив­ных об­сле­до­ваний.

Fig. 1. Multifocal AA. Left, before treatment; right, after a cumulative dose of 180 mg methotrexate in combination with corticosteroids (80% regrowth).

Fig. 2. AA totalis. Left, before; right, after a cumulative dose of 320 mg methotrexate in combination with corticosteroids (90% regrowth).

Fig. 3. Diffuse AA, top view. Left, before; right, after a cumulative dose of 930 mg methotrexate in combination with corticosteroid during the first 4 months of therapy (60% regrowth)

TABLE 1 Key clinical and treatment-related characteristics of the sample

AA = Alopecia areata, CD = cumulative dose

TABLE 2 Percent regrowth achieved by cumulative methotrexate dose

TABLE 3 Distribution of regrowth in the different types of alopecia areata represented in the sample, stratified by prevalence

Об­зор на­уч­ных пуб­ли­ка­ций 11’2016

Efficacy and safety of methotrexate in alopecia areata*

Источник

Возможности и перспективы терапии тяжелых форм гнездной алопеции

В статье представлен анализ современных данных о терапии тяжелых форм гнездной алопеции. Рассмотрены мнения различных авторов об эффективности существующей системной терапии, обзор пилотных исследований эффективности современных генно-биологических препар

The paper represents analysis of the modern data on therapy of severe forms of alopecia areata. Opinions of different authors on efficiency of the modern relevant therapy, review of pilot studies on efficiency of gene-biological drugs and JAK inhibitors in therapy of severe forms of alopecia areata were considered.

Гнездная алопеция в настоящее время рассматривается как тканеспецифическое аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоактивированными Т-лимфоцитами в условиях нарушения иммунной толерантности волосяными фолликулами в стадии анагена [1–5].

Несмотря на большое количество существующих методов лечения, терапия гнездной алопеции, особенно тяжелых форм заболевания, по-прежнему представляет большие трудности для практического врача. Сложности терапии таких больных обусловлены тем, что течение болезни часто непредсказуемо, существующие методы лечения не всегда способствуют восстановлению волос и не гарантируют полной ремиссии, рост волос может произойти спонтанно через несколько месяцев или лет после начала заболевания, либо облысение сохраняется постоянно, несмотря на терапевтические вмешательства. Существующие ограничения в назначении лекарственных препаратов у детей, множество побочных эффектов от системной терапии ограничивают терапевтический потенциал современных методов лечения.

К тяжелым формам гнездной алопеции относятся субтотальная, тотальная и универсальная. При субтотальной форме алопеции на волосистой части головы сохраняются небольшие участки роста пигментированных волос или пушковые волосы, у некоторых больных в процесс могут вовлекаться брови и ресницы, поражение волосяного покрова может достигать более 40%. При офиазисе (краевой алопеции) волосы выпадают в краевой зоне (в височных и затылочной областях). Тотальная форма характеризуется отсутствием бровей, ресниц и волос на волосистой части головы, но сохраняются пушковые волосы на туловище. При универсальной форме полностью отсутствуют как терминальные, так и пушковые волосы на всем кожном покрове [2].

Конечно, для оценки степени тяжести гнездной алопеции принципиальны не только количество и размер очагов на скальпе, но и общий характер потери волос на коже, возможное сочетание потери волос и дистрофических изменений ногтевых пластинок, что расценивается как предвестники тяжелого течения заболевания. Хотя в настоящее время существуют более объективные методы оценки степени тяжести гнездной алопеции, предложенные Olsen и Canfield (2004) [6, 7], а также показатель тяжести алопеции SALT (Severity of Alopecia Tool), выражающий официальный математический подход к определению площади облысения [6], в практической деятельности врачи чаще ориентируются на клинические формы заболевания.

Согласно клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов 2015 г., системная терапия при тяжелых формах гнездной алопеции включает: глюкокортикостероидные препараты, антиметаболиты (метотрексат), иммунодепрессанты (циклоспорин) [1]. Системные методы лечения могут быть применены при потере волос на голове более 25% и в случае выпадения волос на других участках кожного покрова, сопровождающемся дистрофией ногтей [6].

Глюкокортикостероиды остаются наиболее доступными среди иммуносупрессантов, они наиболее изучены, кроме того, разработаны различные оптимальные варианты лечения (альтернирующие и комплексные методики, пульс-терапия) [8]. Глюкокортикостероидные препараты рекомендуются в форме преднизолона 200 мг в неделю перорально в течение 3 месяцев или преднизолона начиная с 40 мг в сутки перорально (с постепенным снижением дозы) в течение 6 недель. Еще один вариант это метод «пульс-терапии» преднизолоном (80–100 мг в сутки перорально в течение 3 последовательных дней ежемесячно каждые 3 месяца) или метилпреднизолоном 250 мг 2 раза в сутки внутривенно в течение 3 последовательных дней каждые 3 месяца [1]. Пульс-терапия наиболее показана больным субтотальной и тотальной формами, с прогрессирующим течением заболевания при длительности облысения менее двух лет. Метод пульс-терапии гнездной алопеции может применяться у детей старшего возраста и у взрослых в виде монотерапии, в сочетании с наружной терапией, в стационаре или в условиях дневного стационара [4].

Несмотря на то, что глюкокортикостероидные препараты являются лидерами в терапии тяжелых форм алопеции, абсолютных показаний к их назначению при тяжелых формах гнездной алопеции нет. Существует мнение, что показанием к назначению глюкокортикостероидов внутрь может быть недавно возникшая гнездная алопеция с поражением волосистой части головы не более 50% (при универсальной и длительно существующей гнездной алопеции глюкокортикостероиды, как правило, неэффективны) [8].

Следует также учитывать, что «низкая доза» подразумевает дозировку, эквивалентную ≤ 7,5 мг/сут в пересчете на преднизолон, средняя доза — от 7,5 до 30 мг/сут, высокая — от 30 до 100 мг/сут, очень высокая — более 100 мг/сут [9]. Значит, дозы, рекомендуемые для лечения гнездной алопеции, относят к высоким дозам, что обуславливает большую вероятность развития побочных эффектов. Таким образом, существующие противопоказания к назначению системных глюкокортикостероидов и многочисленные побочные эффекты ограничивают их применение.

Другим препаратом выбора в лечении тяжелых форм гнездной алопеции является метотрексат. Метотрексат относится к группе антиметаболитов, по структуре напоминает фолиевую (птеролглютаминовую) кислоту, которая состоит из птеридиновых групп, связанных с парааминобензойной кислотой, соединенной с остатками глютаминовой кислоты. Метотрексат отличается от фолиевой кислоты заменой аминогруппы на карбоксильную группу. Основной механизм действия метотрексата определяется антифолатными свойствами препарата. Один из фундаментальных фармакологических эффектов высоких доз метотрексата, лежащих в основе антипролиферативного эффекта, это инактивация фермента дигидрофолатредуктазы, что приводит к истощению запасов внутриклеточных фолатов. Однако более важную роль могут играть другие механизмы. Поскольку ингибиция дигидрофолатредуктазы, приводящая к снижению синтеза ДНК, наблюдается, главным образом, при назначении высоких доз метотрексата, предполагается, что противовоспалительная активность низких доз метотрексата реализуется за счет активности полиглютамированных метаболитов, которые обладают способностью индуцировать образование мощного эндогенного антивоспалительного медиатора — аденозина [10].

Существуют данные об анти-В-клеточной активности метотрексата, который снижает общее число В-клеток в периферической крови. В недавних исследованиях продемонстрировано, что при ревматоидном артрите и ювенильном идиопатическом артрите на фоне лечения низкими дозами метотрексата наблюдается снижение числа В-клеток и концентрации основных классов иммуноглобулинов [10]. Кроме того, по мнению академика Е. Л. Насонова (2015) противовоспалительная и иммуномодулирующая активность метотрексата связана с ингибицией Syk (Spleen tyrosine kinase), которая рассматривается как ключевой регулятор функциональной активности В-клеток, а именно — генерации клеток памяти и синтеза аутоантител плазматическими клетками. Этот эффект связывают со способностью метотрексата подавлять синтез «провоспалительных цитокинов» (в частности, ИЛ-2), снижающих порог В-клеточной активации. Автор подтверждает данные, полученные в собственном исследовании, которые свидетельствуют о способности метотрексата подавлять синтез ИЛ-17А [10]. Это приобретает особое значение для обоснования применения метотрексата в лечении тяжелых форм алопеции, так как последние публикации свидетельствуют о влиянии роли ИЛ-17А в патогенезе гнездной алопеции [11].

Одним из существующих вариантов терапии являются комплексные методики — комбинированное лечение метотрексатом в сочетании с глюкокортикостероидами. Согласно клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов (2015) метотрексат следует назначать в сочетании с преднизолоном 10–20 мг в сутки перорально до возобновления роста волос.

На эффективность комбинированного метода лечения тяжелых форм алопеции указывают многие авторы, однако следует отметить, что все из них подчеркивают необходимость длительной по времени терапии [12–16]. Например, Е. Chartaux, Р. Joly (2010) провели сравнительное исследование двух групп пациентов с тотальной и универсальной формами алопеций, получавших различное лечение (одна группа получала только метотрексат 15 мг, другая метотрексат в сочетании с низкими дозами преднизолона 10–20 мг/сут). На фоне проведенной терапии рост волос отмечен у 63% пациентов, получивших комбинированную терапию, и у 57% пациентов, принимавших только метотрексат. Начало восстановления роста волос отмечено в среднем после трех месяцев терапии. Однако исследователи отметили рецидив заболевания при снижении или отмене кортикостероидов у 16 из 20 пациентов, несмотря на рост волос на фоне терапии [14].

Возможным методом выбора в терапии тяжелых форм гнездной алопеции является метод «пульс-терапии» глюкортикостероидов в сочетании с метотрексатом. Сочетание метилпреднизолона 500 мг внутривенно в сутки в течение 3 дней подряд 1 раз в 3 месяца с последующим приемом метотрексата имеет положительный терапевтический эффект. У всех пациентов отмечался рост волос на 12-й месяц терапии. Из 14 пациентов, получивших курс терапии, у 10 рост волос отмечался в более 50% площади и у 4 не более 20% площади [12].

Таким образом, метотрексат как монотерапия или в сочетании с низкими дозами пероральных кортикостероидов приводит к полному восстановления роста волос примерно у половины больных тотальной или универсальной формами гнездной алопеции, однако эффективность терапии сохраняется только при условии длительного непрерывного лечения [14].

Резюмируя клинические наблюдения, можно сделать вывод, что, несмотря на многообразие методик применения глюкокортикостероидов и метотрексата, не существует гарантии стойкого терапевтического эффекта [8, 12–16].

Следовательно, при назначении системной терапии следует учитывать некоторые особенности течения тяжелых форм гнездной алопеции:

Инновационное направление в современной медицине это внедрение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) — моноклональных антител и рекомбинантных белков, многие из которых успешно применяются в клинической практике во всем мире, в том числе в России [17].

Несмотря на то, что многочисленные современные публикации и научные работы указывают на то, что ФНО-α участвует в патогенезе гнездной алопеции и его уровень в сыворотке крови больных коррелирует с тяжестью процесса [2, 18, 19], в литературе публикуются отрицательные результаты применения ГИБТ у больных с тяжелыми формами гнездной алопеции и превалируют данные о побочных эффектах в виде развития гнездной алопеции у больных, принимающих ингибиторы ФНО-α.

Например, В. Е. Strober и соавт. (2005) в экспериментальном исследовании эффективности и безопасности этанерцепта при лечении 17 больных тяжелой формой гнездной алопеции через 24 недели непрерывного лечения не достигли положительного результата ни у одного больного. На основании своего наблюдения авторы сделали выводы, что этанерцепт является неэффективным препаратом для лечения тяжелых форм гнездной алопеции [20].

Позже в 2011 г. Е. le Bidre и соавт. представили девять случаев гнездной алопеции, возникшей у пациентов, принимавших адалимумаб в восьми случаях и этанерцепт в одном случае, при этом среди них у четверых сформировалась универсальная форма гнездной алопеции, у остальных очаговые варианты. Время развития алопеции после введения ГИБТ составляет от шести недель до восьми месяцев (в среднем 4,2 месяца). После прекращения лечения полное возобновление роста волос наблюдалось только у пяти пациентов. У двух пациентов частичное возобновление роста волос ( 50% волос) только у 5 из 13 детей в возрасте от 8 до 18 лет, при этом средняя максимальная доза составляла 18 ± 9 мг в неделю (диапазон 15–25), а средняя продолжительность лечения составила 14 ± 2 месяца (диапазон 1–31). Сами авторы рассматривают выбор метотрексата для лечения тяжелых форм гнездной алопеции у детей только в случае отсутствия альтернативных эффективных методов лечения [15].

В научной литературе представлена единичная публикация эффективности тофациниба в лечении тяжелых форм алопеции у детей. B. G. Craiglow и соавт. (2017) оценили эффективность препарата тофацитиниб у 13 подростков в возрасте от 12 до 17 лет с тяжелыми формами алопеции. У 9 пациентов отмечалось возобновление роста волос [29].

Таким образом, существующие методы терапии тяжелых форм алопеции не соответствуют критериям высокой эффективности и безопасности, на фоне множества побочных эффектов не гарантируют стойкой ремиссии. Внедрение высокотехнологичных препаратов требует дальнейших наблюдений для подтверждения результативности терапии. Важным в перспективе является реализация концепции персонифицированной медицины, которая может заключаться во внедрении инновационных методов ранней диагностики предиктов тяжести заболевания, лечения высокотехнологичными препаратами (ГИБП, ингибиторы JAK-киназ и других сигнальных молекул) и прогнозирования исходов наиболее тяжелых форм гнездной алопеции.

Литература

ФГОУ ДПО РМАНПО, Москва

Источник