Метрофин лонг или глюкофаж лонг что лучше
Метрофин лонг или глюкофаж лонг что лучше
Сахарный диабет (СД) является острейшей медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения практически всех стран мира.
Первые попытки лечения СД пероральными препаратами относятся к 1926 г., когда Frank, Nothmann и Wagner синтезировали и применили в клинике одно из производных дигуанидина – синталин [1].
Несколько лет препарат применялся в Германии для лечения больных СД, но из-за выраженного гепатотоксического действия был запрещен.
В 1959 г. впервые стал использоваться диметилбигуанид – метформин. С середины 1950-х гг. бигуаниды стали широко применяться и в 1960–1970-е гг. в медицинскую практику вошли фенформин и буформин, однако вскоре был отмечен их существенных недостаток – развитие лактацидоза. В 1977 г. фенформин был запрещен для клинического применения в США, Канаде и ряде других странах. В нашей стране он практически не использовался.
Глюкофаж является оригинальным препаратом метформина [2]. Он при меняется как антигипергликемичский препарат для лечения СД 2 типа (СД2) уже более 50 лет. В противоположность производным сульфонил-мочевины, стимулирующим секрецию инсулина, Глюкофаж усиливает его действие на периферические ткани, уменьшая инсулинорезистентность (в основном печеночной и мышечной периферических тканей) к действию инсулина. Механизм действия Глюкофажа – антигипергликемический, а не гипогликемический, т. к. уровень глюкозы в крови уменьшается только в тех случаях, когда он был исходно повышен.
Метформин повышает захват глюкозы мышцами и жировой тканью путем усиления связывания инсулина с рецепторами и повышения активности транспортеров глюкозы ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4. Он снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает гликогенолиз и всасывание глюкозы в кишечнике, усиливает ее утилизацию, снижает аппетит. Кроме того, Глюкофаж улучшает клинические показатели у пациентов как с предиабетическим состоянием (Diabetes Prevention Program) [3], так и при установленном СД2 (UK Prospective Diabetes Study) [4]. Имеются данные, что Глюкофаж может способствовать снижению выраженности диабетиче-ских осложнений [4].
В последние годы некоторые авторы отметили ухудшение тканевой чувствительности к инсулину и у больных СД 1 типа (СД1). В ряде исследований указывается на наличие инсулинорезистентности у пациентов с медленнопрогрессирующим вариантом течения СД1 (LADA) [5]. При этом отмечается, что при LADA она выше, чем при впервые выявленном СД1, но меньше, чем при СД2. В настоящее время не существует специальных алгоритмов лечения пациентов с LADA. Однако многие исследователи не рекомендуют таким больным препараты сульфонил-мочевины, т. к. стимулируя секрецию инсулина в условиях аутоиммунного процесса, они способствуют ее быстрому истощению. С учетом наличия при LADA инсулинорезистентности целесообразным считается использование препаратов, направленных на ее преодоление, в первую очередь метформина, что может существенно расширять возможности его применения [6, 7].
Существенным ограничением в отношении применения метформина являются нежелательные явления (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые могут наблюдаться, по данным различных авторов, примерно у 20 % больных, в основном при инициации терапии [8]. Эти НЯ часто исчезают при продолжении приема препарата, а также при уменьшении его дозы. Все же считается, что 5 % пациентов полностью прекращают прием метформина из-за НЯ со стороны ЖКТ. Следует также отметить, что фармакокинетические параметры метформина делают необходимым прием препарата 2–3 раза в сутки. Для некоторых пациентов это представляет определенные трудности, т. к. принимают еще несколько препаратов по поводу сопутствующих заболеваний. Низкая комплаентность при полипрагмазии сопровождается увеличением смертности [9].
Применение инновационной формы метформина пролонгированного действия Глюкофажа Лонг (Glucophage XR в Европе и США) может способствовать оптимизации лечения среди многих пациентов, получающих традиционную лекарственную форму.
Всасывание стандартного метформина происходит на протяжении ограниченного участка верхних отделов ЖКТ и практически отсутствует в нижних его отделах. Степень абсорбции метформина из ЖКТ зависит от скорости его эвакуации из желудка.
Новая лекарственная форма метформина пролонгированного действия – Глюкофаж Лонг, создана с использованием технологии диффузионной системы GelShield, особенностью которой является наличие двойного гелевого гидрофильного матрикса. Внешний плотный аморфный полимер, не содержащий метформин, окружает расположенные в нем гранулы внутреннего полимера, содержащие метформин [10].
Уникальная система диффузии через гелевый барьер GelShield обеспечивает контролируемое замедленное высвобождение метформина из таблетки и замедленный пассаж самой таблетки по ЖКТ. При проглатывании таблетка Глюкофажа Лонг набухает и превращается в гелеобразную массу. Высвобождаясь из внутреннего полимера, метформин диффундирует через внешний полимерный матрикс, поступая в ЖКТ для абсорбции. Если при применении стандартной формы 90 % метформина высвобождаются в течение 30 минут, то при лечении Глюкофажем Лонг аналогичная его доля высвобождается за 10 часов. Скорость поступления метформина в ЖКТ не зависит от выраженности перистальтики или от изменения pH, что помогает свести к минимуму вариабельность высвобождения препарата как у одного пациента, так и в популяции.
Высокая эффективность и лучшая переносимость препарата Глюкофаж Лонг были подтверждены в ряде клинических исследований с участием большого числа пациентов с СД2.
Целью двойного слепого исследования, проведенного S. Schwartz и соавт. [11], было изучение эффективности, переносимости и безопасности новой пероральной формы метформина с пролонгированным высвобождением (Глюкофаж Лонг) по сравнению с метформином обычного высвобождения при применении пациентами с СД2 на протяжении 24 недель.
Взрослые больные СД2 (впервые выявленным; получающие немедикаментозное лечение или терапию пероральными сахароснижающими препаратам) рандомизировались к одному из трех режимов терапии метформином пролонгированного действия (Глюкофаж Лонг 1500 мг/сут в 1 прием, 1500 мг/сут в 2 приема, 2000 мг/сут в 2 приема) или стандартному метформину (1500 мг/сут в 2 приема).
Во всех группах через 12 недель отмечено статистически значимое (p
1. Старостина Е.Г., Древаль А.В. Бигуаниды в лечении сахарного диабета 2 типа. М., 2000. 104 с.
2. Lefebvre P. Metformin. The gold standard. A scientific Handbook. Ed. Bailey CJ, Campbell JW, Chan JC. Wiley 2007.
3. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346(6):393–403.
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352:854–65.
5. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and complication risk in type 1 diabetes: “double diabetes” in the Diabetes Control and Complication Trial. Diabetes Care 2007; 30(3):707–12.
6. Hamilton J, Cummings E, Zdravkovic V. Metformin as an adjunct therapy in adolescents with type 1 diabetes and insulin resistance: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2003; 26(1):138–43.
7. Abdelghaffar S, Attia A. Metformin added to insulin therapy for type 1 diabetes mellitus in adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2009; 21(1):CD006691.
8. Scarpello JHB. Optimal dosing strategies for maximising the clinical response to metformin in type 2 diabetes. Br J Vasc Dis 2001; 1:28–36.
9. Paes AHP, Bakker A, Soe-Agnie S-J. Impact of dosage frequency on patient compliance. Diabetes Care 1997; 20:1512–17.
10. Timmins P, Donahue S, Meeker J, Marathe P. Steady-state pharmacokinetics of a novel extended-release metformin formulation. Clin Pharmacokinet 2005; 44:721–29.
11. Schwartz S, Fonseca V, Berner B, et al. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-daily extended-release metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29(4):759–64.
12. Fujioka K, Brazg RL, Raz I, et al. Efficacy, doseresponse relationship and safety of once-daily extendedrelease metformin (Glucophage XR) in type 2 diabetic patients with inadequate glycaemic control despite prior treatment with diet and exercise: results from two double-blind, placebo-controlled studies. Diabetes Obes Metab 2005 ;7:28–39.
13. Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997; 103:491–97.
14. Howlett H, Davidson J. New prolonged-release metformin improves gastrointestinal tolerability. Br J Diabetes Vasc Dis 2004; 4:273–77.
15. Fujioka K, Joyal S, Bruce S. Type 2 diabetes patients switched from immediate-release metformin bid to an extended-release qd formulation in a randomized, controlled trial maintain comparable glycemic control. Clin Ther 2003; 25:515–29.
Перспективы использования пролонгированной формы метформина в лечении сахарного диабета 2-го типа
Рассмотрены особенности терапии больных сахарным диабетом 2-го типа метформином в обычной и пролонгированной форме. Создание пролонгированной формы метформина является крайне актуальной для практической диабетологии и может стать новой вехой в истории пре
Are examined the special features of therapy of patients by 2nd type diabetes mellitus with metformin in the usual and prolonged form. The creation of the prolonged form of metformin is extremely immediate for practical diabetology and can become new landmark in the history of the preparations of the class of biguanide.
Сахарный диабет (СД) 2-го типа имеет большое социально-экономическое значение. Силы множества исследователей и организаций направлены на создание новых фармакологических агентов, позволяющих компенсировать заболевание. В настоящее время, несмотря на обилие новых разработанных сахароснижающих средств, для лечения СД 2-го типа наиболее часто используется метформин.
Можно считать, что история клинического применения препаратов класса бигуанидов началась в средневековой Европе. В те времена для лечения чумы, гельминтозов, укусов змей, дизурии использовали растение Galega officinalis (французская лилия). Есть основания полагать, что это средство применяли в народной медицине для лечения симптомов, которые в настоящее время связываются с развитием СД [8].
В начале 20 века было описано несколько экстрактов Galega officinalis, снижающих гликемию (гуанидин, галегин (изоамилен гуанидин)), а также синтетическим путем были получены синталины (А и В), использовавшиеся для лечения пациентов на протяжении десятка лет. Метформин впервые был описан в 1922 году Эмилем Вернером и Джеймсом Беллом. Слотта и Чеше в 1929 году обнаружили его сахароснижающее действие у кроликов. С открытием инсулина и его широким внедрением в клиническую практику исследования бигуанидов прекратились и были забыты. Не был информирован о результатах этих исследований и Жан Стерн, клинический фармаколог, работавший в Париже. Он, независимо от немецких исследователей, предпринял ряд опытов над одним из экстрактов французской лилии — галегином. Стерн выделил метформин (диметилбигуанид) и предложил его в качестве фармакологического средства для лечения СД. Исследователь дал название препарату — «глюкофаг», что означало «пожирающий глюкозу». Результаты работы Ж. Стерна были опубликованы в 1957 году. В этом же году Унгар предложил использовать фенформин, а в 1958 году Менерт доложил о буформине [8].
Фенформин и буформин вызывали более выраженное снижение гликемии, чем метформин, однако при применении этих средств часто развивался лактацидоз. Это привело к тому, что препараты перестали использоваться в клинической практике к концу 70-х годов. Наиболее безопасным представителем этого класса в отношении развития лактат-ацидоза является метформин. Оригинальным препаратом метформина является Глюкофаж®.
Сахароснижающий эффект метформина связан с уменьшением всасывания углеводов в кишечнике, снижением продукции глюкозы печенью из-за подавления глюконеогенеза и гликогенолиза в печени, повышением чувствительности к инсулину периферических тканей и улучшением утилизации глюкозы в печеночных, мышечных, жировых клетках [2, 3]. Отмечено снижение повышенного систолического и диастолического давления у лиц с инсулинорезистентностью, как при наличии сахарного диабета, так и при его отсутствии [1, 9]. Снижение артериального давления при приеме метформина (Глюкофажа®) обусловлено нормализацией цикла сокращения/расслабления артериол и уменьшением проницаемости сосудистой стенки. Метформин прямо или косвенно воздействует на многие звенья липидного обмена, снижая проявления дислипидемии [5, 9]. Установлено, что препарат способствует снижению в крови триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, повышению липопротеидов высокой плотности, снижению уровня свободных жирных кислот, угнетению липолиза в жировых и мышечных клетках. Метформин обладает легким анорексигенным эффектом, обусловленным прямым контактом препарата со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта, что приводит к уменьшению аппетита и небольшому снижению массы тела. Не исключается его влияние на метаболизм глюкагоноподобного пептида-1 и воздействие на гипоталамические нейроны. В последнее время было установлено, что метформин повышает аффинность инсулиновых рецепторов и стимулирует рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала, что приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками. Кроме того, метформин может уменьшать неблагоприятное влияние окислительного стресса на развитие сосудистых осложнений [1].
Благоприятный эффект препарата на различные звенья метаболизма в организме позволил расширить показания к его применению у лиц с метаболическим синдромом с нарушением гликемии натощак и нарушенной толерантности к глюкозе для профилактики развития сахарного диабета и в качестве кардиопротективного средства [1, 7]. Препарат также можно применять больным с абдоминальным типом ожирения, если диетотерапия в течение 6 месяцев не привела к улучшению метаболических показателей [4], особенно у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных с мягкой артериальной гипертензией с проявлениями инсулинорезистентности. Максимальная доза метформина при лечении метаболического синдрома 1500–1700 мг/сут [7]. У детей с сахарным диабетом разрешено лечение препаратом Глюкофаж® с 10-летнего возраста. Назначение препарата женщинам с синдромом поликистозных яичников и гирсутизмом приводит к снижению инсулинорезистентности, уровней тестостерона и андростендиона и повышению содержания глобулина, связывающего половые гормоны. Это способствует восстановлению нормального овуляторного менструального цикла и репродукции.
Противопоказаниями к назначению препаратов группы метформина являются наличие беременности, нарушение функции почек и гипоксии любой этиологии (тяжелые заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной системы, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острые и тяжелые нарушения ритма сердца, острые стрессорные ситуации, хирургические вмешательства, тяжелые инфекции и травмы, острые и хронические нарушения мозгового кровообращения), заболевания печени с нарушением функции, злоупотребление алкоголем, фолиево-, В12— и железодефицитные состояния. Временная отмена метформина должна производиться перед исследованиями, сопровождающимися внутривенным введением йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ [3, 5].
Механизм действия метформина в настоящее время хорошо изучен. Все ведущие мировые ассоциации по лечению СД (Американская диабетическая ассоциация (ADA), Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD), Британский национальный институт здоровья и качества медицинской помощи (NICE), Российская ассоциация эндокринологов (РАЭ)) рекомендуют метформин в качестве препарата выбора при дебюте заболевания. В исследовании United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) по лечению СД 2-го типа было доказано, что раннее назначение метформина (Глюкофажа®) пациентам с СД 2-го типа приводит к уменьшению смертности от сердечно-сосудистых осложнений [10]. При этом у метформина были обнаружены дополнительные положительные плейотропные эффекты.
На протяжении более полувека метформин используется в неизменном виде. Наиболее частым побочным эффектом препарата являются негативные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (до 25% пациентов). Побочные эффекты метформина включают тошноту, рвоту, «металлический» привкус во рту, диарею, кишечные колики и метеоризм. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта часто возникают в начале лечения или при повышении дозы препарата, но через несколько недель могут исчезать. Достаточно часто симптомы сохраняются длительно. Значительная доля больных с диспептическими расстройствами отказывается от приема метформина. Еще одной проблемой является необходимость приема препарата 2–3 раза в сутки, что снижает комплаентность. В случае хронических заболеваний, таких как СД 2-го типа, степень приверженности лечению у пациентов очень важна. Биодоступность обычных форм метформина при пероральном приеме составляет лишь 50–60% [6].
С целью преодоления этих барьеров и для оптимизации лечения пациентов с СД 2-го типа разработана инновационная форма метформина — Глюкофаж® Лонг — оригинальный препарат метформина в форме таблеток пролонгированного действия с возможностью применения один раз в сутки. Эта разработка является крайне актуальной для практической диабетологии и может стать новой вехой в истории препаратов класса бигуанидов.
Трудности разработки препарата метформина длительного действия связаны с тем, что активное вещество всасывается большей частью из верхних отделов кишечника. Кроме того, в тонкой кишке имеет место насыщаемость по отношению к метформину. Это означает, что при превышении определенного порогового значения концентрации в просвете кишки вещество перестает всасываться. Таким образом, традиционный подход, включающий разработку таблетки, из которой вещество будет высвобождаться на всем протяжении кишечника, в случае метформина не применим [6].
Таблетка Глюкофажа® Лонг создана благодаря уникальной запатентованной технологии — диффузионной системы ГельШилд (GelShield). Таблетка представляет собой двойную гелевую гидрофильную систему: внешний плотный аморфный полимер, не содержащий метформин, окружает расположенные в нем гранулы внутреннего полимера, содержащие метформин. После приема таблетки внешний полимер абсорбирует воду и набухает, вследствие чего таблетка в желудке превращается в гелеобразную массу. Метформин медленно проникает через внешний полимерный гель, высвобождаясь из таблетки, и попадает в кровоток. При этом таблетка дольше задерживается в желудке, обеспечивая контролируемое выделение метформина в желудочно-кишечный тракт посредством диффузии из гелевой таблетки. Таким образом система GelShield обеспечивает более медленное, ровное и длительное поступление Глюкофажа® без начального быстрого подъема концентрации препарата в плазме.
При исследовании фармакодинамики Глюкофажа® Лонг было доказано, что пиковая концентрация препарата в крови наступает позже (7 часов после приема таблетки Глюкофаж® Лонг и 2,5–3 часа при приеме метформина быстрого высвобождения), а также уменьшена по амплитуде по сравнению с таковой при приеме обычной формы метформина (при приеме Глюкофажа® Лонг она ниже на 25–30%). Площадь под кривой зависимости концентрация/время сравнима при приеме двух форм препарата. В клинических исследованиях было показано, что эффективность для компенсации СД 2-го типа при приеме обычной формы метформина, метформина с пролонгированным действием (Глюкофажа® Лонг) 1 раз в сутки, а также при двукратном приеме препарата пролонгированного действия одинакова. В исследованиях было показано, что риск развития любых нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, а также диареи у пациентов, принимающих Глюкофаж® Лонг, на 50% ниже, чем при приеме стандартной формы метформина. Однократный прием позволяет улучшить комплаентность пациентов [6].
Глюкофаж® Лонг применяется в дозе 500–2000 мг в сутки. Как правило, препарат назначают во время вечернего приема пищи один раз в день (стартовая доза — 500 мг). Титрация дозы осуществляется 1 раз в 10–15 дней до достижения целевых значений гликемии. Медленное повышение дозы метформина способствует снижению риска развития побочных эффектов. Перевод пациента с обычного метформина на пролонгированную форму можно осуществлять назначением пациенту дозы Глюкофажа® Лонг, идентичной суммарной дозе метформина быстрого высвобождения за сутки.
Применение метформина пролонгированного действия (Глюкофаж® Лонг) существенно оптимизирует лечение по сравнению с традиционной лекарственной формой метформина, так как позволяет значительно снизить выраженность гастроинтестинальных нежелательных явлений и сокращает частоту приема препарата до 1 раза в сутки.
Литература
Е. А. Волкова, кандидат медицинских наук, доцент
В. А. Колосков, кандидат медицинских наук, доцент
А. В. Федорова, кандидат медицинских наук, доцент
С. Н. Фогт
ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург
Глюкофаж® Лонг: лучшая переносимость, безопасность, эффективность и высокая приверженность пациентов к лечению
Сахарный диабет (СД) имеет такую же длинную историю, как история человечества. Уже в трактатах древних врачевателей описаны симптомы этого заболевания. Аретей из Каппадокии во II в. н. э. писал: «Диабет – ужасное страдание, не очень частое среди мужчин, растворяющее плоть и конечности в мочу. Пациенты, не переставая, выделяют воду непрерывным потоком, как сквозь открытые водопроводные трубы. Жизнь коротка, неприятна и мучительна, жажда неутолима, прием жидкости чрезмерен и не соразмерен огромному количеству мочи из-за еще большего мочеизнурения. Ничего не может удержать их от приема жидкости и выделения мочи. Если ненадолго они отказываются от приема жидкости, у них пересыхает во рту, кожа и слизистые становятся сухими. У пациентов отмечается тошнота, они возбуждены и в течение короткого промежутка времени погибают» [1].
Не менее долгую историю имеет и лечение СД, основой которого с античных времен являлись лекарственные растения.
Растений, обладающих сахароснижающим действием, насчитывается более сотни. Их можно найти в каждой климатической зоне. В тропиках и субтропиках это сок граната, листья грецкого ореха, в умеренных широтах – листья черники, лесной земляники, крапивы, семя льна, цветки липы и, конечно, везде встречающиеся лук и чеснок. Соблюдая диету и принимая целебные бальзамы, больные СД 2 типа (исключая тяжелую стадию) могли прожить довольно долго и умереть от сердечно-сосудистого заболевания, отягощенного СД 2 типа [1].
В средневековой Европе для лечения чумы, гельминтозов, укусов змей, дизурии использовали козлятник лекарственный (лат. Galega officinalis). Есть основания полагать, что его применяли в народной медицине и при симптомах, которые в настоящее время связывают с СД [2].
Из козлятника лекарственного был получен широко известный препарат метформин. Для лечения СД его применил диабетолог Ж. Стерн. Он и придумал название препарата – Глюкофаж (англ. glucose eater – пожиратель глюкозы). Результаты лечения Глюкофажем были опубликованы в 1957 г. [3].
В настоящее время метформин – единственный препарат из группы бигуанидов, который признан препаратом первого выбора для фармакотерапии больных СД 2 типа [4].
Антигипергликемические эффекты. Из-за настороженного отношения к глитазонам метформин на сегодняшний день является единственным препаратом, улучшающим чувствительность периферических тканей к инсулину. Первичный антигипергликемический эффект метформина вызван снижением продукции глюкозы печенью, а также свободных жирных кислот (СЖК), способности окислять жир и частично усилением периферического захвата глюкозы [5].
Антигипергликемические эффекты метформина – это результат воздействия препарата на чувствительность к инсулину печени, мышечной и жировой тканей. Хотя преобладающим является влияние метформина на продукцию глюкозы печенью, комбинация этих эффектов, по-видимому, обусловливает положительный фармакологический профиль препарата.
Эндогенная продукция глюкозы, как правило, осуществляется посредством двух механизмов: глюконеогенеза и гликогенолиза. У больных СД 2 типа продукция глюкозы печенью повышена в два-три раза. Антигипергликемический эффект метформина преимущественно направлен на подавление глюконеогенеза, хотя в небольшой степени подавляется и гликогенолиз [6]. В результате уровень гликемии натощак снижается на 25–30% [7].
Механизм действия метформина имеет большое клиническое значение, так как повышенная ночная продукция глюкозы печенью стимулирует атерогенез и способствует развитию резистентности к действию сахароснижающих препаратов.
Увеличение периферической утилизации глюкозы может быть обусловлено улучшением связывания инсулина со своими рецепторами [8]. АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК), вероятно, также участвует в этом процессе. Было показано, что назначение метформина повышает активность АМФК в скелетных мышцах [9]. Как известно, АМФК принимает участие в синтезе транспортеров глюкозы 4-го типа (glucose transporter – GLUT-4) на плазматической мембране, в результате происходит инсулиннезависимое поглощение глюкозы.
Некоторые метаболические эффекты метформина, по всей видимости, происходят посредством АМФК-независимых механизмов. Например, исследование R. Saeedi и соавт. (2008) показало, что метаболические эффекты метформина в сердечной мышце могут возникать независимо от изменений активности АМФК и быть опосредованы p38 МАРК (mitogen-activated protein kinase – митогенактивируемая протеинкиназа) и АМРК-зависимыми механизмами [10].
Метформин подавляет глюконеогенез из таких предшественников глюкозы, как лактат, пируват, глицерин и некоторые аминокислоты, а также препятствует глюконеогенетическому действию глюкагона. В первую очередь это происходит из-за торможения поступления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирования его ключевых ферментов: пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы [11, 12]. Препарат усиливает кровообращение в печени и ускоряет процесс превращения глюкозы в гликоген.
Интестинальные эффекты. Метформин замедляет всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), снижается аппетит и, как следствие, уменьшается постпрандиальная гликемия. Кроме того, метформин значительно повышает утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливая в нем анаэробный гликолиз как в состоянии насыщения, так и натощак. Интестинальные эффекты метформина способствуют предотвращению постпрандиальных пиков гликемии, ассоциированных с риском преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Так, на фоне терапии метформином постпрандиальная гликемия снижается в среднем на 20–45% [13].
Исследования последних лет, посвященные метформину и механизмам его действия, показали, что метформин способствует повышению секреции глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) K- и L-клетками кишечника, что способствует регуляции гомеостаза глюкозы. Кроме того, метформин повышает экспрессию рецепторов ГПП-1 и ГИП в бета-клетках поджелудочной железы путем активации PPAR-альфа-зависимых механизмов (PPAR – peroxisome proliferator-activated receptor – рецептор, активируемый пролифератором пероксисом) [14]. Таким образом, опосредованно (через ГПП-1) метформин замедляет эвакуацию пищи из желудка, которая ускорена у больных диабетом. У пациентов формируется новое пищевое поведение, которое в свою очередь отражается на показателях гликемии.
Воздействие препарата на массу тела. Подавляющее большинство больных СД 2 типа имеют избыточную массу тела, поэтому первоочередной задачей терапии является снижение и поддержание нормальной массы тела. На фоне приема метформина у пациентов с СД 2 типа масса тела либо не изменяется, либо уменьшается, в то время как прием производных сульфонилмочевины обычно связан с увеличением массы тела на 3–4 кг. Терапия метформином также замедляет отложение висцероабдоминального жира.
В дальнейшем всем пациентам назначили метформин в стартовой дозе 500 мг с постепенным увеличением по 500 мг в неделю до достижения целевой дозы: пациенты с ИМТ 2 получали препарат в дозе 1500 мг в сутки, с ИМТ ≥ 30 кг/м 2 и 2 – 2500 мг. Средняя доза метформина составила 2230 мг.
Пять пациентов досрочно прекратили участие в исследовании из-за непереносимости метформина. Больные, отказавшиеся от приема метформина, составили группу сравнения. У 24 (15%) пациентов возникли нежелательные явления со стороны ЖКТ: диарея, метеоризм и боль в животе. Этим больным дозу увеличивали медленнее – в течение двух месяцев. Пациенты первой группы снизили вес на 9 кг, второй – на 13 кг, а третьей – на 8 кг. Был сделан вывод: в отношении уменьшения массы тела действие метформина сопоставимо с действием сибутрамина и особенно орлистата [15].
Механизмы снижения массы тела на фоне терапии метформином можно объяснить снижением инсулинорезистентности (наблюдается у большинства пациентов с ожирением, в частности висцеральным), уменьшением частоты эпизодов постпрандиальной гипогликемии, абдоминального жира, снижением аппетита и повышением уровня ГПП-1.
Кардиопротективные эффекты. Наряду с хорошо известным антигипергликемическим действием метформин обладает целым рядом кардиопротективных эффектов. Первым крупным исследованием, подтвердившим кардиопротективную эффективность метформина у больных СД 2 типа, стало многоцентровое рандомизированное исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study – Британское проспективное исследование сахарного диабета, 1998 г.). Результаты показали, что применение метформина в отличие от применения препаратов сульфонилмочевины позволяет достоверно снизить риск сосудистых осложнений на 40%.
В последние годы появились данные о гемодинамических эффектах метформина. Они свидетельствуют о значимой роли препарата в профилактике и замедлении прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Так, метформин положительно влияет на систему гемостаза и реологию крови, обладает способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и снижать риск образования тромбов [5, 12, 16]. В недавно проведенном исследовании оценивали влияние метформина и глибенкламида на дисперсию интервала QТ и корригированного интервала QT (маркер риска аритмии и внезапной сердечной смерти ) у больных пожилого возраста. Было показано, что лечение метформином не влияет на продолжительность и дисперсию интервала QТ, в то время как прием глибенкламида их увеличивает, что может сопровождаться повышением риска аритмий [17].
Терапия метформином улучшает фибринолиз. Это обусловлено снижением уровня ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1), инактивирующего тканевой активатор плазминогена [17]. Адипоциты висцеральной жировой ткани продуцируют значительно больше ИАП-1, чем адипоциты подкожной жировой клетчатки, а терапия метформином способствует уменьшению массы висцерального жира.
Важно отметить, что в условиях in vitro метформин продемонстрировал антиатеросклеротическое действие: нарушение адгезии моноцитов, их трансформации и препятствие захвату липидов [11]. Метформин тормозит включение липидов в сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.
Вазопротективные эффекты метформина заключаются в нормализации сокращения/расслабления артериол, уменьшении проницаемости сосудистой стенки и торможении процессов неоангиогенеза, восстановлении функции пейсмекерных клеток, регулирующих циклическую вазодвигательную активность [12, 16].
В исследовании M.R. MacDonald и соавт. (2010) в когорте больных, имевших сочетание СД 2 типа и сердечной недостаточности (длительность сочетания заболеваний 2,8 года), было показано, что по сравнению с пациентами, не получавшими сахароснижающих препаратов, у пациентов, принимавших метформин в качестве монотерапии (скорректированное отношение рисков (ОР) 0,65 (0,48–0,87)) или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами (ОР 0,72 (0,59–0,90)) на момент исследования, снижался риск смерти. Авторы сделали вывод, что терапия метформином у пациентов с СД 2 типа и сердечной недостаточностью сопровождается снижением смертности от любых причин [18].
Результаты, полученные N. Papanas и соавт. (2013), продемонстрировали, что терапия метформином снижает частоту новых случаев сердечной недостаточности и способствует повышению выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью [19].
Метформин и сниженные функции почек
Экспертное соглашение по ведению пациентов с СД 2 типа и нарушением функции почек подтвердило, что метформин является препаратом первой линии для лечения пациентов с СД 2 типа, даже в случае снижения функции почек [20]. Доза метформина должна быть уменьшена в два раза при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин, препарат отменяется при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин. Российская ассоциация эндокринологов рекомендует уменьшать дозу препарата в два раза при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин и отменять метформин при клиренсе креатинина 45 мл/мин.
В таблице представлены зарубежные рекомендации по применению метформина в зависимости от скорости клубочковой фильтрации [21].
Метформин и риск развития гипогликемии
Риск развития гипогликемии на фоне терапии метформином практически отсутствует, поскольку препарат не стимулирует продукцию инсулина бета-клетками [12, 22].
Идеальный пациент для начала терапии метформином – это больной СД 2 типа с избыточной массой тела или ожирением и нормальной функцией почек (концентрация креатинина в крови ® Лонг – метформин пролонгированного высвобождения
Метформин всасывается большей частью в верхних отделах кишечника. Кроме того, в тонком кишечнике имеет место насыщаемость по отношению к метформину. Это означает, что при превышении порогового значения концентрации в просвете кишечника вещество перестает всасываться. Следовательно, традиционный подход к разработке таблетированных форм, из которых вещество будет высвобождаться на всем протяжении кишечника, в случае метформина не применим [16], поэтому была создана таблетка пролонгированного действия (рис. 1).
При исследовании фармакодинамики метформина пролонгированного высвобождения – Глюкофажа Лонг было показано, что пиковая концентрация препарата в крови достигается позже, чем после приема метформина быстрого высвобождения (через 7 и 2,5–3 часа соответственно), а также уменьшена по амплитуде на 25–30%. Площадь под кривой зависимости «концентрация – время» у двух форм препарата одинакова.
Таким образом, фармакокинетический профиль метформина пролонгированного высвобождения позволяет избежать быстрого подъема концентрации метформина в плазме, характерного для метформина обычного высвобождения, а равномерное поступление метформина – нежелательных явлений со стороны ЖКТ и, как следствие, способствует лучшей переносимости препарата [4].
Повышение приверженности пациентов к лечению, а также снижение частоты нежелательных явлений со стороны ЖКТ являются важными преимуществами препарата, однако первостепенное значение имеет влияние на показатели гликемии у больных СД 2 типа. Полученные данные свидетельствуют, что сахароснижающий эффект метформина пролонгированного высвобождения при приеме один раз в день сравним с эффектом метформина быстрого высвобождения, назначаемого в несколько приемов.
В исследовании по определению оптимальной дозы препарата Глюкофаж ® Лонг была показана дозозависимость эффекта при приеме препарата один раз в сутки. Максимальное действие было достигнуто при дозе 1500–2000 мг в день. Изучалась также эффективность Глюкофажа Лонг в дозе 1000 мг при приеме два раза в сутки по сравнению с однократным приемом в дозе 2000 мг. Динамика уровня гликогемоглобина (снижение в среднем на 1,0%) в обеих группах была сходной.
Исследования продемонстрировали, что риск развития любых нежелательных явлений со стороны ЖКТ у пациентов, принимавших Глюкофаж ® Лонг, на 50% ниже, чем при приеме метформина обычного высвобождения (рис. 2), а однократный прием препарата позволяет повысить приверженность пациентов к лечению [13].
Метформин остается одним из основных препаратов для лечения СД 2 типа. Помимо высокой эффективности и безопасности важнейшими преимуществами метформина перед другими пероральными гипогликемическими препаратами являются отсутствие негативного влияния на массу тела пациентов или даже ее снижение, наличие дополнительных кардиопротективных свойств, возможность применения в комбинации с другими сахароснижающими средствами и использования у больных с сопутствующей умеренной почечной недостаточностью. Современные пролонгированные формы метформина (Глюкофаж ® Лонг) сохраняют все достоинства традиционного метформина, а также характеризуются лучшей переносимостью и удобством применения, что способствует повышению приверженности пациентов к лечению.