rohhad синдром что такое
ROHHAD-синдром. Клиническое наблюдение
Е. В. Тозлиян, педиатр-эндокринолог, генетик, канд. мед. наук, ОСП «НИКИ педиатрии
им. акад. Ю. Е. Вельтищева» РНИМУ ФГБОУ ВО им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва
Ключевые слова: дети, ожирение, гиповентиляция, гипоталамическая, автономная (вегетативная) дисфункция, РОХХАД-синдром,редкие заболевания
Keywords: children, obesity, hypoventilation, hypothalamic, autonomic dysregulation, ROHHAD-syndrome, rare diseases
Ожирение может быть самостоятельным заболеванием или возникать на фоне различных патологий, и тогда речь идет о вторичном (симптоматическом) ожирении. Симптоматическое ожирение обусловлено различными причинами, как-то: генетические нарушения, опухоли головного мозга, нарушения в ЦНС, эндокринной системе, некоторые соматические заболевания, приемом лекарственных препаратов.
В связи с тем, что симптоматическое ожирение сопутствует множеству заболеваний и нередко является одним из первых их проявлений, исключительной важной проблемой для врача выступает дифференциальная диагностика заболеваний, сопровождающихся избытком массы тела.
Одним из редких генетических заболеваний у детей, сопровождающихся быстро прогрессирующим ожирением, является ROHHAD-синдром. Ввиду недостаточной его изученности возникают сложности в диагностике этого редкого заболевания. В связи с этим цель настоящей статьи:
Рисунок 2. Историческая справка
История изучения синдрома ROHHAD
Рисунок 3. Центральный синдром гиповентиляции (CHS; OMIM 209880) (группа заболеваний, характеризующихся нарушением автономного контроля дыхания)
Рисунок 4. Патогенетические механизмы при синдроме ROHHAD
Патогенетические механизмы при синдроме ROHHAD
Рисунок 5. Различия между нормальным и мутированным геном PHOX2B при CHS
Молекулярно-генетические основы изучения синдрома ROHHAD
Рисунок 6. Сиквенс GCN-повторов, кодирующих полиаланиновый тракт, в экзоне 3 гена PHOX2B
График 1. Частота встречаемости клинических проявлений при синдроме ROHHAD (по данным наиболее крупных исследований IZE-Ludow D., 2007, n = 15, и Bougneres P., 2008, n = 6)
Клиническая характеристика синдрома ROHHAD
Отличительной характеристикой синдрома РОХХАД является нормальное развитие детей до 2-4 лет. Манифестация первых симптомов дебютирует с быстропрогрессирующего ожирения. С этого же возраста отмечается снижение темпов роста. В течение короткого периода времени большинство детей с РОХХАД-синдромом имеют морбидное ожирение, отмечаются первые респираторные нарушения в виде апноэ. Фенотип детей имеет особенности: лунообразное лицо с большими щеками, короткая толстая шея (фото 1). У большинства описанных больных выявлен дефицит гормона роста, вторичный гипотиреоз, гипогонадотропный гипогонадизм при отсутствии данных за объемное образование головного мозга. Характерным лабораторным признаком является постоянная умеренная гиперпролактинемия.
Фото 1. Фенотипы детей с ROHHAD-syndrome
Симптомы вегетативной дисрегуляции встречаются практически у всех больных в виде гипо- и гипертермии, зрачковой дисфункции, страбизма, нарушения моторики ЖКТ (запоры или хроническая диарея).
Характерны водно-электролитные нарушения у пациентов с синдромом РОХХАД в виде гипер- и гипонатриемии с недостаточным объемом суточной мочи и нормальным уровнем осмоляльности крови и мочи, что обусловлено нарушением гипоталамической регуляции водного обмена.
Кардиореспираторные кризы (кратковременные эпизоды остановки дыхания и сердечной деятельности) встречаются более чем у половины пациентов с этим синдромом. Имеет место альвеолярная гиповентиляция различной степени тяжести. Некоторым пациентам требуется искусственная вентиляция легких. Но, несмотря на своевременность реанимационных мероприятий, кардиореспираторные кризы в некоторых случаях могут привести к летальному исходу.
У больных с синдромом ROHHAD встречаются расстройства аутистического спектра, поведенческие нарушения, умственная отсталость различной степени выраженности, судорожные пароксизмы.
Частота встречаемости клинических проявлений при синдроме ROHHAD представлена данными наиболее крупных исследований (Ize-Ludow D., 2007, Bougneres P., 2008) (график 1) [4; 7].
Дифференциальная диагностика должна проводиться с наследственными синдромами, сопровождающимися ожирением (Прадера-Вилли, Лоуренса-Муна, Барде-Бидля, Коэна и др.), а также с симптоматическим ожирением при опухолях головного мозга, надпочечников.
Методы диагностики синдрома гиповентиляции при синдроме ROHHAD
Лечение. Лечение при синдроме ROHHAD симптоматическое. При диагностировании гиповентиляции пациенты не могут самостоятельно дышать во время сна, а иногда и в состоянии бодрствования, поэтому больные нуждаются в искусственном аппаратном дыхании. Существует несколько возможностей искусственной вентиляции легких (ИВЛ). В зависимости от возраста пациента, тяжести заболевания и опыта обслуживающего медицинского центра для каждого пациента и его близких должен быть подобран оптимальный вид искусственной вентиляции легких. Пациенты с синдромом ROHHAD должны регулярно обследоваться на наличие подобных опухолей для проведения лечения на ранней стадии образования опухоли. Пациенты с эндокринными нарушениями (вторичный гипотиреоз, гипогонадизм, дефицит гормона роста, гиперпролактинемия) получают гормональную терапию.
Перспективы. Дальнейшее изучение молекулярно-генетических основ и патогенетических механизмов этого редкого заболевания помогут в разработке эффективных методов лечения с целью улучшения качества жизни пациентов с ROHHAD-синдромом. Молекулярно-генетические исследования помогут в определении прогноза у больного ребенка и медико-генетическом консультировании семьи.
Рисунок 7. Мультидисциплинарный подход
Учитывая полиорганность поражения при синдроме ROHHAD, отсутствие на данный момент эффективных методов лечения этих больных, все действия направлены на успешную реабилитацию этих пациентов. Эффективность реабилитации зависит от правильной координации действий врачей различных специальностей. Мультидисциплинарный подход является «золотым стандартом» и современной моделью помощи пациентам с синдромом ROHHAD (рис. 7).
Клиническое наблюдение
Девочка Р., 10 лет поступила в НИКИ педиатрии с диагнозом: Ожирение. Гипоплазия почек. ВСД.
Жалобы при поступлении на избыточные прибавки в весе (с 4 лет), обильное потоотделение, быструю утомляемость, постоянный субфебрилитет, холодные конечности.
Анамнез семейный: родители русские, не состоящие в кровном родстве и не имеющие профессиональных вредностей. По линии отца у родственников мочекаменная болезнь, желчекаменная болезнь.
Анамнез заболевания: до 4 лет росла и развивалась согласно возрасту. В 4 года, после перенесенной пневмонии, у ребенка длительно сохранялся субфебирилитет, уменьшилось количество мочи до 50-100 мл/ сут и начался прогрессивный набор веса. Впервые обследована по м/ж в возрасте 7 лет, выявлена гипернатриемия, гиперпролактинемия и гипоплазия почек. Получала лечение: курантил, эссенциале. C 7 лет отмечается снижение темпов роста. В возрасте 10 лет выявлен калькулезный холецистит (у отца и родственников со стороны отца МКБ и ЖКБ), проведено оперативное лечение (холецистэктомия). В возрасте 10 лет ребенок направлен в Москву, в НИКИ педиатрии с целью уточнения диагноза (рис. 8).
Рисунок 8. Возрастная динамика симптомов у ребенка Р.
Данные объективного исследования:
Рисунок 9. Диагностические тесты
Рисунок 10. Диагностические тесты
Рисунок 11. Диагностические тесты
Рисунок 12. Диагностические тесты
Данные лабораторных и функциональных исследований (рис. 9-12):
Гликемический профиль норма.
Гормональный профиль: гиперпролактинемия 47 нг/ мл при норме до 9,6, свТ4 = 0,88, повышение ТТГ = 7,25 Ед/л (норма 0,4-4,0), повышение АРП до 50 нг/мл/ч при нормальных показателях АД, снижение инсулино-подобного фактора роста-1 (ИФР1) 30 нг/мл (53-332). Кортизол крови утром 690,5 нмоль/л (норма 77-630).
Анализ мочи по Зимницкому:
Удельная плотность 1000-1015;
Заключение: ритм синусовый с ЧСС 75-60 в мин.
Синдром укороченного Р-Q.
Горизонтальное положение электрической оси сердца.
Изменения миокарда в области верхушки, боковой и нижней стенок левого желудочка могут быть вследствие снижения коронарного кровоснабжения.
Изменение предсердного компонента.
Метаболические изменения миокарда.
УЗИ надпочечников:
Надпочечники: не увеличены, объемных образований не выявлено.
Рентгенологическое исследование:
Протокол исследования: На рентгенограмме кистей «костный возраст» = 7 лет (ПВ 10 лет).
По результатам пробы с дексаметазоном исключен гиперкортизолизм.
МРТ головного мозга: патологии не выявлено.
УЗИ внутренних органов: реактивные изменения сосудов, протоков печени. Невыраженные диффузные изменения паренхимы печени. Диффузные изменения поджелудочной железы. Недостаточно четкая дифференцировка паренхимы почек.
Консультация специалиста по расстройствам сна (сомнолог).
Проведена ночная пульсоксиметрия, данных за гиповентиляцию в ночное время не получено.
Рисунок 13. Диагноз, лечение, эффективность терапии у ребенка Р.
Учитывая фенотип ребенка, данные анамнеза, результаты дополнительных исследований ребенку поставлен диагноз (рис. 13):
СТГ-дефицит, вторичный гипотиреоз, гиперпролактинемия, ожирение, гипернатриемия, нарушение терморегуляции. Совокупность данных компонентов соответствует синдрому ROHHAD.
На фоне терапии гормоном роста отмечается хороший ростовой эффект, осложнений терапии не выявлено, целесообразно продолжить терапию.
По вторичному гипотиреозу девочка компенсирована на фоне приема 25 мкг левотироксина.
По данным ночной пульсоксиметрии данных за гиповентиляцию не получено.
Данных за объемные образования надпочечников в настоящий момент также не получено.
В анализах крови отмечалась гипернатриемия до 156 ммоль/л. Назначением принудительного выпаивания и гипотиозида удалось скорректировать уровень натриемии до 146 ммоль/л. На фоне приема гипотиазида отмечается уменьшение потливости. В целом на фоне терапии отмечаются улучшение самочувствия, удовлетворительная динамика темпов роста, уменьшение вегетативных проявлений, снижение темпов набора веса.
Таким образом, приведенный клинический случай демонстрирует совокупность симптомов и диагностических признаков синдрома ROHHAD. Различная во времени манифестация симптомов при синдроме ROHHAD может приводить к диагностическим ошибкам. Своевременная диагностика особенно важна, так как позволяет найти оптимальный подход к лечению, профилактике возможных осложнений (вплоть до летальных исходов). Дальнейшие изучения патогенетических и молекулярно-генетических механизмов этого редкого заболевания помогут разработать новые эффективные методы терапии, которые будут способствовать повышению качества жизни больных с синдромом ROHHAD. Это диктует необходимость врачам различных специальностей четко ориентироваться в потоке наследственной обусловленной редкой патологии.
Rohhad синдром что такое
В мире таких около ста человек.
Девочке с редчайшим заболеванием требуется дорогостоящая операция
Ева Кирюшкина, 4 года.
Спасёт сложная операция по установке дорогостоящего стимулятора.
Ева второй ребёнок в семье. Разница в возрасте со старшей сестрой Яной 10 лет. Родители тщательно планировали беременность и готовились к рождению дочки. Первые два года жизни Евы болезнь никак себя не проявляла. Она была активным и подвижным ребёнком.
Но потом девочка стала аномально быстро набирать вес. Эндокринолог в местной поликлинике не нашёл никаких отклонений – все анализы были в норме. Позднее к проблемам с весом прибавились приступы ночного кашля. Он был настолько сильным, что Ева не могла спать. Ей прописали курс антибиотиков. Это помогло, но только на время.
Причиной кашля посчитали обычное воспаление. Поставить правильный диагноз было крайне сложно, ведь для многих врачей, наблюдавших Еву, этот случай ROHHAD-синдрома стал первым и, скорее всего, будет последним в их карьере.
Еве становилось всё хуже. Она сильно заболела. Поднялась высокая температура до 40,3°C. Лекарства не помогали. Девочку перевели в реанимацию. Высокая температура держалась месяц. Чтобы понять, в чём причина болезни, Еве сделали огромное количество исследований. Когда диагноз наконец-то удалось поставить, родители были в шоке. Врачи тоже.
Помимо проблем с весом, самая большая опасность – нарушение дыхания. У больных ROHHAD, как и у больных с синдромом врожденной центральной гиповентиляцией поражается участок мозга, отвечающий за автономное дыхание: человек перестает дышать, уровень CO2 в крови повышается, но он не чувствует этого. Особенно это опасно во сне. Именно по этой причине Ева чуть не погибла – утром температура тела критически выросла, и девочка впала в кому. Врачам с большим трудом удалось её спасти.
Сейчас Ева вынуждена использовать кислородный концентратор для поддержания дыхания и постоянно рискует задохнуться. Она спит в специальной маске, которая обеспечивает вентиляцию легких. Но проблему с дыханием можно решить. Московские врачи готовы провести сложнейшую операцию по установке диафрагмального стимулятора, который поможет Еве дышать самостоятельно.
ROHHAD-синдром – это редчайшее и плохо изученное заболевание. Аббревиатура, расшифровывающаяся как «быстро прогрессирующее ожирение (Rapid-onset Obesity) с гипоталамической дисрегуляцией (Hypothalamic), гиповентиляцией (Hypoventilation) и автономной (вегетативной) дисфункцией (Autonomic Disregulation)». На данный момент в мире насчитывается не более ста человек с этим заболеванием. Синдром ROHHAD является неизлечимым и потенциально смертельным.
ПОДЕЛИТЬСЯ
ПРИСОЕДИНИТЬСЯ
Самые яркие фото и видео дня — в наших группах в социальных сетях. Присоединяйтесь прямо сейчас:
Увидели опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter
Rohhad синдром что такое
Поиск
Синдром ROHHAD (обзор литературы и клинический случай)
¹Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68
2 Детская республиканская клиническая больница МЗ РМ, 430032, г. Саранск, ул. Розы Люксембург, д.15
Балыкова Лариса Александровна — доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, директор медицинского института, зав. кафедрой педиатрии, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0002-2290-0013.
Ивянская Наталья Васильевна – заместитель главного врача, email: [email protected], ORCID ID 0000-0003-3197-4249.
Самошкина Елена Семеновна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0002-8192-7902.
Ивянский Станислав Александрович – кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0003-0087-4421.
Петрушкина Юлия Александровна – и/о заведующей отделением кардиоревматологии, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0002-1147-6835
Фадеева Татьяна Андреевна – клинический ординатор кафедры педиатрии, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0002-6754-4235.
Валиуллова Алина Радиевна – студентка 6 курса медицинского института специальности педиатрия, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0001-9238-6403.
Бакшаева Марина Вячеславовна – студентка 6 курса медицинского института специальности педиатрия, тел. (834) 235-30-02, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0003-2584-232X.
Расстройства дыхания во сне – это потенциально летальные состояния, характеризующиеся многочисленными эпизодами апноэ сна. Их изучение представляется актуальным для педиатрии вследствие трудностей диагностики и отсутствия до настоящего времени доступных эффективных методов лечения. В настоящей статье представлено описание клинического случая редкого синдрома ROHHAD, входящего в группу центрального апноэ сна. Заболевание характеризуется стремительным ожирением детей младшего возраста, сочетающегося с гиповентиляцией, дисфункцией гипоталамуса, электролитными нарушениями и патологией вегетативной нервной системы.
Цель работы – провести обзор данных литературы о расстройствах дыхания во сне и представить собственное клиническое наблюдение редкого синдрома ROHHAD.
Материал и методы: приведены данные истории болезни ребенка 6 лет с апноэ сна, находившегося на обследовании и лечении в ГБУЗ РМ ДРКБ г. Саранска, а также результаты литературного поиска в системе MedLine за период с 1960-2018 гг.
Результаты. Проанализировано более 100 источников литературы. Собственное наблюдение демонстрирует типичную клиническую презентацию синдрома ROHHAD. Диагноз установлен спустя 3,5 лет от манифестации первого симптома внезапно начавшегося и быстропрогрессирующего ожирения, после появления вентиляционных нарушений, что согласуется с данными литературы. Диагноз подтвержден результатами полисомнографии. Ребенку назначена вентилляционная поддержка во сне.
Заключение. Редкость заболевания приводит к недостаточной информированности педиатров в его отношении. Своевременная диагностика синдрома ROHHAD, основанная в настоящее время исключительно на данных клинической картины и полисомнографии, что позволяет увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов.
Ключевые слова: апноэ во сне, синдром ROHHAD, ожирение, гипоталамическая дисрегуляция.
(Для цитирования: Балыкова Л.А., Ивянская Н.В., Самошкина Е.С., Ивянский С.А., Петрушкина Ю.А., Фадеева Т.А., Валиуллова А.Р., Бакшаева М.В. Синдром ROHHAD (обзор литературы и клинический случай). Практическая медицина. 2018)
¹National Research Mordovia State University named after N.P. Ogarev, 68 Bolshevistskaya Str., Saransk, Russian Federation, 430005
2 Children’s Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 15 Rozy Lyuksemburg Str., Saransk, Russian Federation, 430032
ROHHAD syndrome (literature review and case report)
Balykova L.A. – D. Sc. (medicine), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Director of the Medical Institute, Head of the Department of Pediatrics, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0002-2290-0013.
Ivyanskaya N.V. – Deputy Chief Physician, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0003-3197-4249.
Samoshkina E.S. – Ph.D. (medicine), Associate Professor of the Department of Pediatrics, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0002-8192-7902.
Ivyansky S.A. – Ph.D. (medicine), Associate Professor of the Department of Pediatrics, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0003-0087-4421
Petrushkina Yu.A. – Acting Head of the Department of Cardiorheumatology, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0002-1147-6835
Fadeeva T.A. – Clinical Intern of the Department of Pediatrics, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0002-6754-4235
Valiullova A.R. – the 6 th year student of the Medical Institute of Pediatrics, e-mail: [email protected], ORCID 0000-0001-9238-6403
Bakshaeva M.V. – the 6 th year student of the Medical Institute of Pediatrics, tel. (834) 235-30-02, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0003-2584-232X.
Respiratory distress in a dream is a potentially lethal condition characterized by multiple episodes of sleep apnea. Its study seems to be relevant for pediatrics due to the difficulties of diagnosis and the lack of effective treatment methods available to date. This article describes the clinical case of the rare ROHHAD syndrome, which is included in the group of central sleep apnea. The disease is characterized by rapid obesity in young children, combined with hypoventilation, hypothalamic dysfunction, electrolyte disturbances and pathology of the autonomic nervous system.
The aim of the work is to review the literature data on breathing disorders in sleep and to present own clinical observation of the rare ROHHAD syndrome.
Material and methods: data of the case history of a 6-year-old child with sleep apnea, who was examined and treated in the hospital of Saransk, as well as the results of the MedLine literature search for the period from 1960–2018, are presented.
Results. More than 100 sources of literature are analyzed. Own observation demonstrates a typical clinical presentation of ROHHAD syndrome. The diagnosis was established after 3.5 years from the manifestation of the first symptom — a sudden and rapidly progressive obesity, after the appearance of ventilation disorders, which is consistent with the literature. The diagnosis is confirmed by the results of polysomnography. The child is assigned ventilation support in a dream.
Conclusion. The rarity of the disease leads to a lack of awareness of pediatricians in his attitude. The timely diagnosis of ROHHAD syndrome, which is currently based solely on the clinical picture and polysomnography, can increase the duration and improve the quality of patients’ life.
Key words: sleep apnea, ROHHAD syndrome, obesity, hypothalamic dysregulation.
(For citation: Balykova L.A., Ivyanskaya N.V., Samoshkina E.S., Ivyansky S.A., Petrushkina Yu.A., Fadeeva T.A., Valiullova A.R., Bakshaeva M.V. ROHHAD syndrome (literature review and case report). Practical Medicine. 2018)
Расстройства дыхания во сне представляют собой гетерогенную группу клинических синдромов, формирующихся при возникновении во время сна определенных феноменов нарушений дыхательного рисунка, его частоты и глубины [1,2]. При этом апноэ определяется как период полной остановки дыхания, а гипопноэ – уменьшение более чем на 50% дыхательного потока воздуха. К расстройствам дыхания во сне относят синдромы обструктивного апноэ сна, синдромы центрального апноэ сна и синдромы альвеолярной гиповентиляции во сне [3,4]. Наиболее часто встречается синдром обструктивного апноэ сна (до 3% среди взрослого населения и 2-5,7% в детской популяции) с тенденцией к росту в последнюю декаду, очевидно, вследствие увеличения распространенности ожирения [5]. Данное состояние характеризуется храпом и/или повышением дыхательных усилий (вторичным по отношению к росту сопротивляемости верхних дыхательных путей и предрасположенности к коллапсу гортани). Синдром обструктивного апноэ сна включает широкий спектр клинических состояний различной тяжести, ассоциируется с различными сердечно-сосудистыми расстройствами (аритмии, гипертензия), нарушением роста и психоневрологическими и поведенческими аномалиями [6,7].
Другая группа расстройств дыхания во сне представлена синдромами центрального апноэ сна, связанными с нарушением работы дыхательного центра в виде снижения его чувствительности к углекислому газу [8]. Центральное апноэ сна представляет собой повторяющиеся эпизоды прекращения или уменьшения как потока воздуха, так и дыхательных движений во время сна, приводящие к жизнеугрожающим нарушениям газообмена. Каждая дыхательная пауза длится 10 или больше секунд, без видимых дыхательных усилий, сопровождается тахикардией, цианозом, бледностью и гипотонией 9. В отличие от синдрома обструктивного апноэ во сне, при котором дыхательные усилия различимы, центральное апноэ характеризуется полным отсутствием дыхательных движений в период прекращений потока воздуха [12].
Синдром альвеолярной гиповентиляции – состояние, характеризующееся потерей вегетативного контроля над процессом дыхания [13]. Наиболее хорошо (с середины 60-х годов прошлого века) изучена первичная (врожденная) форма заболевания – синдром Ундины, редкое заболевание, проявляющееся уже в первые часы жизни ребенка эпизодами апноэ с цианозом и увеличением напряжения углекислого газа вследствие мутации гена Paired-like homeobox 2b (PHOX2B), связанных и не связанных с полиаланином [14]. При этом обычно генотип мутации в гене, кодирующем транскрипционный фактор автономной нервной системы PHOX2B, определяет тяжесть клинических проявлений. Со времени первого описания классического синдрома Ундины, характеризующегося адекватной вентиляцией в состоянии бодрствования и гиповентиляцией во время сна [14, 15], было описано более 1000 пациентов, однако реальная распространенность заболевания гораздо выше и может достигать 1 случая на 150-200 тысяч живорожденных https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5683295/ — b5-phmt-7-099 [16]. Пациенты с врожденным центральным гиповентиляционным синдром демонстрируют отсутствие или уменьшение физиологического ответа на гиперкапнию и гипоксию в сочетании с мультисистемной вегетативной дисрегуляцией, включающей разнообразные сердечные нарушения (эпизоды асистолии вплоть до ареста синусового узла, требующего имплантации кардиостимулятора, аритмии, снижение вариабельности ритма сердца и легочная гипертензия), нарушение обмена глюкозы, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, снижение температуры тела, неврологические расстройства, включая опухоли грудной клетки, исходящие из нервной ткани и паранеопластические процессы 16.
Альвеолярная гиповентиляция – основной клинический признак болезни и, как правило, требует инвазивной (через трахеостому) или неинвазивной вентиляционной поддержки, диафрагмальной стимуляции и др. [18]. Описаны случаи «мягких» мутаций, которые проявляются в более старшем возрасте как «побочные эффекты» и «осложнения» общей анестезии или пневмонии в виде продолжительного апноэ и гиповентиляции без признаков респираторного дистресса (тахипноэ, втяжение уступчивых мест грудной клетки, раздувание крыльев носа) [19].
Разновидность центрального апноэ, манифестирующая в более позднем возрасте (Late onset-central hypoventilation syndrome) имеет определенное клиническое сходство и, вероятно, общие патофизиологические механизмы с синдромом Ундины [20, 21]. Однако синдром гиповентиляции с поздним началом сочетается с выраженной гипоталамической дисфункцией и другими нарушениями и, как установлено Ize-Ludlow et al [22] при генетическом обследовании 15 пациентов, не ассоциируется с наличием мутаций гена PHOX2B, типичных для врожденного синдрома альвеолярной гиповентиляции 24. Таким образом была описана новая нозологическая единица, получившая название синдром ROHHAD (Rapid-onset Obesity with Hypothalamic dysfunction, Hypoventilation and Autonomic Dysregulation).
Синдром ROHHAD – очень редкое заболевание (всего в мире описано около 100 случаев), характеризующееся быстро развивающимся ожирением с дисфункцией гипоталамуса, гиповентиляцией и вегетативной дисфункцией 26 и опосредовано, вероятно, эпигенетическими механизмами 29. Визитной карточкой болезни являются дыхательные нарушения в виде апноэ сна, храпа, цианоза и альвеолярной гиповентиляции (с гипоксемией и гиперкарбией), которые могут привести к остановке дыхания и сердечной деятельности и требуют использования вспомогательных технологий (в зависимости от тяжести состояния в течение суток или на время сна) [31].
Однако первым и обязательным признаком болезни является быстрый набор веса после 2-летнего возраста, связанный, как правило, с полифагией (вследствие нарушения функции центров гипоталамуса) у детей, с предшествующим нормальным развитием 34. С момента начала ожирения отмечается снижение темпов физического, полового и психического развития. К гипоталамическим нарушениям также относятся вторичный гипотиреоз, гипо/гипернатриемия, дефицит соматотропного гормона, гипогонадотропный гипогонадизм, нарушение толерантности к глюкозе и гиперпролактинемия [35, 36].
Симптомы вегетативной дисрегуляции отмечаются у всех больных с синдромом ROHHAD и проявляются гипо- или гипертермией, зрачковой дисфункцией, нарушением моторики ЖКТ, кардионейропатией и периферической нейропатией со снижением болевой чувствительности [37, 38]. Для больных с синдромом ROHHAD характерны различные поведенческие нарушения в виде аутических расстройств, умственной отсталости (от легкой до умеренной), а также тонико-клонические судороги [36, 37, 39], обсессивные расстройства с эпизодами психоза [40].
Вследствие своей редкости и многогранности клинических проявлений, часто не позволяющих выделить основной клинический симптом болезни, синдром ROHHAD представляет для педиатров серьезную диагностическую проблему. Учитывая отсутствие диагностического обследования и стандартизированной тактики лечения, пациенты погибают от сопутствующих респираторных инфекций или кардиальных осложнений.
В качестве клинической иллюстрации приводим описание собственного наблюдения пациента с синдром ROHHAD.
Мальчик Д., 6 лет 11 мес. поступил в педиатрическое отделение ГБУЗ РМ ДРКБ г. Саранска с жалобами на выраженную слабость, быструю утомляемость при физической нагрузке, избыточную массу тела, одышку в покое, вынужденное положение (ортопноэ), невозможность спать, лежа на спине (спит с приподнятым головным концом или на правом боку); слабость в мышцах нижних конечностей при ходьбе и подъемах по лестнице в течение последнего года, изменение походки, изменение поведенческих реакций. В последние полгода появились приступы цианоза и тахикардия во время сна.
Из анамнеза известно, что мальчик родился с нормальной массой тела (3040 г), рос и развивался соответственно возрасту и с 3 лет начал интенсивно набирать вес. Со слов матери, за последние 2 года мальчик набрал 10 кг. В июне 2018 года перенес острую внебольничную двухстороннюю нижнедолевую плевропневмонию. Заболел остро с повышение температуры до фебрильных значений, появления кашля и симптомов дыхательной недостаточности. В больнице по месту жительства диагностирован лейкоцитоз до 13,7х10 9 /л, нейтрофилез – до 78% по данным общего анализа крови и двусторонняя пневмония по данным рентгенографии органов грудной клетки. По тяжести состояния был переведен для дальнейшего лечения в ГБУЗ РМ «Детская республиканская больница» (г. Саранск), где находился на лечении с 18.06.2018 по 28.06.2018 с диагнозом «Острая внебольничная двусторонняя нижнедолевая плевропневмония, ДН 2ст. Ожирение 3 ст.». Получил 2 курса антибактериальной терапии, инфузионную терапию, внутривенный человеческий иммуноглобулин (ВВЧИГ), симптоматическую терапию и физиолечение. Выписан в удовлетворительном состоянии.
Через 2 дня после выписки из стационара во время ночного сна у ребенка появился акроцианоз, цианоз носогубного треугольника и остановка дыхания. Приступ купировался самостоятельно после пробуждения. Повторный эпизод цианоза отмечался во время дневного сна. При обращении за медицинской помощью в больницу по месту жительства выполнена рентгенография грудной полости, заподозрена левосторонняя нижнедолевая пневмония, гидроторакса слева. Повторно был госпитализирован в хирургическое отделение ДРКБ, где находился с 30.06 по 04.07.2018 г. с диагнозом «Острая внебольничная левосторонняя нижнедолевая пневмония». На ЭКГ – синусовый ритм частота сердечных сокращений (ЧСС) 100-107 в минуту, отклонение электрической оси сердца (ЭОС) вправо. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Диффузные гипоксические изменения в миокарде левого желудочка; эхокардиография – без патологии; компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки – признаки левосторонней нижнедолевой пневмонии, выпот в плевральных полостях. Получил курс антибиотиков, кислородотерапию. С незначительным улучшением переведен для дальнейшего обследования и лечения в педиатрическое отделение.
Объективный статус: общее состояние ребенка тяжелое по заболеванию, вялый, заторможен. SaО2 85-90% без подачи кислорода. Избыточное питание: вес – 35,5 кг; рост – 115,0 см (-1,35 SDS); ИМТ – 26,8 (+4,42 SDS). Имеет место морбидное ожирение, задержка роста. Ребенок кислородозависим. Без подачи увлажненного кислорода состояние начинает ухудшаться: появляется заторможенность, сонливость, прогрессирующая слабость в нижних конечностях. Во время сна (преимущественно ночного) без подачи кислорода отмечаются приступы разлитого цианоза, сопровождающиеся тахикардией и резким падением сатурации кислорода по данным пульсоксиметрии до 66-72%.
Выражена эмоциональная лабильность. В контакт вступает неохотно, на вопросы отвечает тихо и неуверенно. Кожные покровы чистые, умеренно влажные, цианоз лица. Отмечается выраженная гиперпигментация кожных покровов над коленными суставами, в области подмышечных впадин. Стрии отсутствуют. Подкожно-жировая клетчатка развита избыточно, распределена неравномерно, преимущественно в области лица, живота и конечностей (рис. 1). Движения в суставах в полном объеме, мышечный тонус снижен. При вставании с постели из положения лежа на спине использует «миопатические» приемы, садится с поддержкой, на корточки не присаживается, ходит с трудом. При незначительной физической нагрузке отмечается одышка и быстрая утомляемость.
Рис.1. Больной Д. в возрасте 7 лет
Fig.1. Patient D. at the age of 7 years
Тип дыхания смешанный, перкуторный звук ясный легочный, небольшое притупление в нижних отделах. Дыхание жёсткое, несколько ослабленное в нижних отделах, хрипы не выслушиваются. Частота дыхания – 38 в минуту. Аускультативно тоны сердца приглушены, ритмичные. Выслушивается систолический шум в 5 точке. Тахикардия до 121 в минуту. АД на обеих руках – 110/70 мм.рт.ст. Половое развитие по Таннер I. Наружные половые органы развиты правильно, по мужскому типу.
В ходе обследования проводилась дифференциальная диагностика с широким кругом заболеваний. Системные заболевания соединительной ткани (СОЭ – в пределах нормы, ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор – отрицательные; ультразвуковое исследование (УЗИ) коленных, тазобедренных, голеностопных суставов – без патологии) не были диагностированы. Также исключались нейродегенеративные заболевания: по результатам электроэнцефалографии очаговых и эпилептиформных знаков не выявлено; при проведении электромиографии верхних и нижних конечностей данных за поражение периферических нервов не получено.
Для исключения объемных образований проведена КТ органов грудной клетки (пневмосклероз сегментов S9-S10 левого легкого), брюшной полости (патологии не выявлено), магниторезонансная томография (МРТ) головного мозга в сосудистом режиме (без патологии). Для исключения тромбоза глубоких вен нижних конечностей выполнено цветное дупплексное сканирование (ЦДС) сосудов – глубокие и поверхностные вены проходимы, кровоток по артериям не изменен.
При исследовании гормонального статуса выявлен пограничный уровень гликированного гемоглобина – 6,6% и повышение уровня инсулина до 55,31 Мед/л (при норме до 25 Мед/л). При проведении глюкозотолерантного теста выявлено повышение уровня глюкозы после нагрузки до 8,8 ммоль/л (норма 4,11-7,8 ммоль/л), при исследовании индекса HOMA-IR выявлено его повышение до 3,6; что подтверждает наличие у мальчика инсулинорезистентности. Уровень гормонов щитовидной железы и пролактина не изменены.
По данным ЭКГ: синусовая тахикардия, ЧСС=118-130 в минуту. Признаки гипертрофии правых отделов сердца. Эхокардиография (ЭхоКГ) выявила умеренную дилатацию правых отделов сердца. Повышенное расчетное систолическое давление в ЛА (34 мм.рт.ст.), пролапс Евстахиевой заслонки.
По результатам холтеровского мониторирования (ХМ) ЭКГ – выраженная тахикардия в течение суток, ригидный циркадный профиль ЧСС (рис. 2А). При оценке вариабельности сердечного ритма установлено ее значительное снижение (ригидный ритм) с значительным дефицитом парасимпатических влияний (рис. 2Б).
Рис. 2. Фрагмент ХМ ребенка Д. А – динамика ЧСС, Б – статистика вариабельности ритма сердца
Fig. 2. Fragment of the Holter test of the child D. A — dynamics of heart rate, B — statistics of heart rate variability
При записи реопневмограммы зарегистрированы эпизоды гипо- и апноэ до 90с во время ночного сна, сопровождающиеся единичными дыхательными движениями (рис.3А,Б).
Рис. 3. Фрагмент пневмотахограммы ребенка Д. А – статистика дыхательных нарушений, Б – пример начала и окончания эпизода апноэ.
Fig. 3. Fragment of the pneumotachogram of the child D. A — statistics of respiratory disorders, B — an example of the beginning and end of an apnea episode.
На фоне проводимой симптоматической терапии и подачи кислорода через носовые катетеры в положении лежа на спине (во время сна), состояние ребенка стабилизировано. Учитывая наличие альвеолярной гиповентиляции, внезапно начавшееся (после 3,5 лет) и быстро прогрессирующее ожирение, а также вегетативную дисфункцию, пациент направлен в ОПиМР2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России для исключения синдрома ROHHAD.
Результаты обследований в центре: при проведении рентгенографии кистей костный возраст соответствует 3,5 годам, что подтверждает снижение темпов роста с периода начала быстропрогрессирующего ожирения. Во время ночного сна у мальчика исследовался уровень сатурации кислорода в крови. Средние показатели SaO2 составили 82-89%, что свидетельствовало о наличии гиповентиляции во время сна. Была проведена кардиореспираторная полиграфия: средняя длительность апноэ 17,3 сек; максимальная – 43,6 сек. Центральное апноэ – 3,5/час. Обращало на себя внимание отсутствие увеличения частоты и глубины дыхания при присоединении гипоксемии в конце апноэ. С целью дифференциальной диагностики с синдромом Ундины, который также характеризуется развитием гиповентиляции вплоть до апноэ во время сна, выполнено генетическое обследование: экспансия GCN-повторов (полиаланинового тракта) в гене PH0X2B, ответственном за развитие центрального гиповентиляционного синдрома (синдрома Ундины) не обнаружена.
Обсуждение
Синдром ROHHAD довольно редкое заболевание, этиологический фактор которого до настоящего времени достоверно не известен [41, 42]. Возрастная структура начала заболевания также неоднородна (обычно от 2 до 6 лет), а клиническая манифестация многолика (что видно из анализа представленных в литературе клинических наблюдений) и включает в себя большое количество симптомов, с вовлечением различных систем организма начиная от ожирения, вегетативной, гипоталамической дисфункции, задержки физического и нервно-психического развития до гипо/апноэ сна и кардио-респираторного ареста 44. В настоящее время, в отсутствие очевидного гена-кандидата, ответственного за развитие заболевания, диагностика синдрома основана исключительно на выявлении типичной клинической картины заболевания.
Это становится особенно важным, поскольку разница во времени манифестации между ранним эндокринным ожирением и более поздними вентиляционными проявлениями может приводить к несвоевременной диагностике и развитию жизнеугрожаемых осложнений (опухолевые образования, нервно-психические нарушения, кардио-респираторный арест) вплоть до летального исхода [46].
Приведенный клинический случай демонстрирует неодновременное развитие клинических признаков болезни и отражает не всю совокупность диагностических признаков синдрома ROHHAD. У ребенка диагноз установлен через 3,5 года от манифестации первого клинического симптома – внезапно начавшегося и быстропрогрессирующего ожирения, после появления серьезных вентиляционных нарушений, что в целом согласуется с данными литературы. Ожирение пришлось дифференцировать с другой синдромальной патологией, прежде всего с синдромом Прадера-Вилли, а вентиляционные нарушения с врожденным первичным гиповентиляционным синдромом, учитывая наличие сходных клинических симптомов [47, 48]. К настоящему моменту у ребенка помимо эндокринных нарушений имеет место выраженная автономная дисфункция в виде кардионейропатии и полинейропатии, что делает его угрожаемым по развитию кардиальных осложнений и требует повторного мониторинга и вентиляционной поддержки. В последние годы при респираторной поддержке большинство детей переживают вторую декаду жизни, более того, определенные перспективы ассоциируются с использованием иммуносупрессантов и ВВИГ, что делает прогноз на пациента более оптимистичным [49, 50].