Лапоритмин или аллапинин что лучше принимать
Аллапинин : инструкция по применению
Состав
Вспомогательные вещества: сахароза (сахар), крахмал картофельный, кальция стеарат (кальция стеариновокислый).
Описание
Показания к применению
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная 11 и 111 степени (без кардиостимулятора), кардиогенный шок, блокада правой ножки пучка Гиса, сочетающаяся с блокадой одной из ветвей левой ножки, блокада внутрижелудочкой проводимости, выраженная артериальная гипотензия, хроническая сердечная недостаточность, выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка (> 1,4 см), наличие постинфарктного кардиосклероза, выраженные нарушения функции печени и/или почек, беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью применять при атриовентрикулярной блокаде 1 степени, нарушении внутрижелудочковой проводимости, синдроме слабости узла, брадикардии, выраженных нарушениях кровообращения, закрытоугольная глаукома, гипертрофия предстательной железы, нарушение проводимости по волокнам Пуркинье. блокада одной из ножек пучка Гиса, нарушение электролитного обмена (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия).
Пациентам, принимающим аллапинин, рекомендуется воздерживаться от вождения транспортных средств, а так же других видов деятельности, требующих повышенного внимания.
Способ применения и дозы
Внутрь. Перед приемом таблетки желательно измельчить.
При тяжелой хронической почечной недостаточности требуется снижение дозы препарата.
Продолжительность лечения определяется врачом.
ЭКСТРАСИСТОЛИЯ: клиническое значение, диагностика и лечение
Экстрасистолами называют преждевременные комплексы (преждевременные сокращения), выявляемые на ЭКГ. По механизму возникновения преждевременные комплексы подразделяются на экстрасистолы и парасистолы. Различия между экстрасистолией и парасистолией являютс
Экстрасистолами называют преждевременные комплексы (преждевременные сокращения), выявляемые на ЭКГ. По механизму возникновения преждевременные комплексы подразделяются на экстрасистолы и парасистолы. Различия между экстрасистолией и парасистолией являются чисто электрокардиографическими или электрофизиологическими. Клиническое значение и лечебные мероприятия при экстрасистолии и парасистолии абсолютно одинаковы. По локализации источника аритмии электросистолы разделяют на наджелудочковые и желудочковые.
Экстрасистолы, несомненно, являются самым распространенным нарушением ритма сердца. Они часто регистрируются и у здоровых лиц. При проведении суточного мониторирования ЭКГ статистической «нормой» экстрасистол считается примерно до 200 наджелудочковых экстрасистол и до 200 желудочковых экстрасистол в сутки. Экстрасистолы могут быть одиночными или парными. Три и более экстрасистолы подряд принято называть тахикардией («пробежки» тахикардии, «короткие эпизоды неустойчивой тахикардии»). Неустойчивой тахикардией называют эпизоды тахикардии продолжительностью менее 30 с. Иногда для обозначения 3–5 экстрасистол подряд используют определение «групповые», или «залповые», экстрасистолы. Очень частые экстрасистолы, особенно парные и рецидивирующие «пробежки» неустойчивой тахикардии, могут достигать степени непрерывно-рецидивирующей тахикардии, при которой от 50 до 90% сокращений в течение суток составляют эктопические комплексы, а синусовые сокращения регистрируются в виде единичных комплексов или коротких кратковременных эпизодов синусового ритма.
В практической работе и научных исследованиях основное внимание уделяют желудочковой экстрасистолии. Одной из наиболее известных классификаций желудочковых аритмий является классификация B. Lown и M. Wolf (1971).
Предполагалось, что высокие градации экстрасистол (классы 3–5) являются наиболее опасными. Однако в дальнейших исследованиях было установлено, что клиническое и прогностическое значение экстрасистолии (и парасистолии) практически целиком определяется характером основного заболевания, степенью органического поражения сердца и функциональным состоянием миокарда. У лиц без признаков поражения миокарда с нормальной сократительной функцией левого желудочка (фракция выброса больше 50%) экстрасистолия, включая эпизоды неустойчивой желудочковой тахикардии и даже непрерывно-рецидивирующей тахикардии, не влияет на прогноз и не представляет опасности для жизни. Аритмии у лиц без признаков органического поражения сердца называют идиопатическими. У больных с органическим поражением миокарда (постинфарктный кардиосклероз, дилатация и/или гипертрофия левого желудочка) наличие экстрасистолии считается дополнительным прогностически неблагоприятным признаком. Но даже в этих случаях экстрасистолы не имеют самостоятельного прогностического значения, а являются отражением поражения миокарда и дисфункции левого желудочка.
В 1983 г J. T. Bigger предложил прогностическую классификацию желудочковых аритмий.
Однако, как было отмечено, независимого прогностического значения желудочковая экстрасистолия не имеет. Сами по себе экстрасистолы в большинстве случаев безопасны. Экстрасистолию даже называют «косметической» аритмией, подчеркивая этим ее безопасность. Даже «пробежки» неустойчивой желудочковой тахикардии тоже относят к «косметическим» аритмиям и называют «энтузиастическими выскальзывающими ритмами» (R. W. Campbell, K. Nimkhedar, 1990). В любом случае лечение экстрасистолии с помощью антиаритмических препаратов (ААП) не улучшает прогноз. В нескольких крупных контролируемых клинических исследованиях было выявлено заметное повышение общей смертности и частоты внезапной смерти (в 2–3 раза и более) у больных с органическим поражением сердца на фоне приема ААП класса I, несмотря на эффективное устранение экстрасистол и эпизодов желудочковой тахикардии. Наиболее известным исследованием, в котором впервые было выявлено несоответствие клинической эффективности препаратов и их влияния на прогноз, является исследование CAST. В исследовании CAST («исследование подавления аритмий сердца») у больных, перенесших инфаркт миокарда, на фоне эффективного устранения желудочковой экстрасистолии препаратами класса I С (флекаинид, энкаинид и морицизин) выявлено достоверное увеличение общей смертности в 2,5 раза и частоты внезапной смерти в 3,6 раза по сравнению с больными, принимавшими плацебо. Результаты исследования заставили пересмотреть тактику лечения не только пациентов с нарушениями ритма, но и кардиологических больных вообще. Исследование CAST является одним из основных в становлении «медицины, основанной на доказательствах». Только на фоне приема β- адреноблокаторов и амиодарона отмечено снижение смертности больных с постинфарктным кардиосклерозом, сердечной недостаточностью или реанимированных пациентов. Однако положительное влияние амиодарона и особенно β-адреноблокаторов не зависело от антиаритмического действия этих препаратов.
Выявление экстрасистолии (как и любого другого варианта нарушений ритма) является поводом для обследования, направленного прежде всего на выявление возможной причины аритмии, заболевания сердца или экстракардиальной патологии и определения функционального состояния миокарда.
ААП не излечивают от аритмии, а только устраняют ее на период приема препаратов. При этом побочные реакции и осложнения, связанные с приемом практически всех препаратов, могут быть гораздо более неприятными и опасными, чем экстрасистолия. Таким образом, само по себе наличие экстрасистолии (независимо от частоты и «градации») не является показанием для назначения ААП. Бессимптомные или малосимптомные экстрасистолы не требуют проведения специального лечения. Таким больным показано диспансерное наблюдение с проведением эхокардиографии примерно 2 раза в год для выявления возможных структурных изменений и ухудшения функционального состояния левого желудочка. Л. М. Макаров и О. В. Горлицкая (2003) при длительном наблюдении за 540 больными с идиопатической частой экстрасистолией (более 350 экстрасистол в час и более 5000 в сутки) выявили у 20% больных увеличение полостей сердца («аритмогенная кардиомиопатия»). Причем более часто увеличение полостей сердца отмечалось при наличии предсердной экстрасистолии.
Показания для лечения экстрасистолии:
Лечение экстрасистолии
Необходимо объяснить больному, что малосимптомная экстрасистолия безопасна, а прием антиаритмических препаратов может сопровождаться неприятными побочными эффектами или даже вызвать опасные осложнения. Прежде всего необходимо устранить все потенциально аритмогенные факторы: алкоголь, курение, крепкий чай, кофе, прием симпатомиметических препаратов, психоэмоциональное напряжение. Следует немедленно приступить к соблюдению всех правил здорового образа жизни.
При наличии показаний для назначения ААП у больных с органическим поражением сердца используют β-адреноблокаторы, амиодарон и соталол. У больных без признаков органического поражения сердца, кроме этих препаратов, применяют ААП класса I: Этацизин, Аллапинин, Пропафенон, Кинидин Дурулес. Этацизин назначают по 50 мг 3 раза в день, Аллапинин — по 25 мг 3 раза в день, Пропафенон — по 150 мг 3 раза в день, Кинидин Дурулес — по 200 мг 2–3 раза в день.
Лечение экстрасистолии проводят методом проб и ошибок, последовательно (по 3–4 дня) оценивая эффект приема антиаритмических препаратов в средних суточных дозах (с учетом противопоказаний), выбирая наиболее подходящий для данного больного. Для оценки антиаритмического эффекта амиодарона может потребоваться несколько недель или даже месяцев (применение более высоких доз амиодарона, например по 1200 мг/сут, может сократить этот период до нескольких дней).
Эффективность амиодарона в подавлении желудочковых экстрасистол составляет 90–95%, соталола — 75%, препаратов класса I C — от 75 до 80% (B. N. Singh, 1993).
Критерий эффективности ААП — исчезновение ощущения перебоев, улучшение самочувствия. Многие кардиологи предпочитают начинать подбор препаратов с назначения β-адреноблокаторов. У больных с органическим поражением сердца при отсутствии эффекта от β-адреноблокаторов применяют Амиодарон, в том числе в комбинации с первыми. У больных с экстрасистолией на фоне брадикардии подбор лечения начинают с назначения препаратов, ускоряющих ЧСС: можно попробовать прием пиндолола (Вискен), эуфиллина (Теопек) или препаратов класса I (Этацизин, Аллапинин, Кинидин Дурулес). Назначение холинолитических препаратов типа белладонны или симпатомиметиков менее эффективно и сопровождается многочисленными побочными явлениями.
В случае неэффективности монотерапии оценивают эффект комбинаций различных ААП в уменьшенных дозах. Особенно популярны комбинации ААП с β-адреноблокаторами или амиодароном.
Есть данные, что одновременное назначение β-адреноблокаторов (и амиодарона) нейтрализует повышенный риск от приема любых антиаритмических средств. В исследовании CAST у больных, перенесших инфаркт миокарда, которые наряду с препаратами класса I C принимали β-адреноблокаторы не было отмечено увеличения смертности. Более того, было выявлено снижение частоты аритмической смерти на 33%!
Особенно эффективна комбинация β-адреноблокаторов и амиодарона. На фоне приема такой комбинации наблюдалось еще большее снижение смертности, чем от каждого препарата в отдельности. Если ЧСС превышает 70–80 уд./мин в покое и интервал P–Q в пределах 0,2 с, то проблемы с одновременным назначением амиодарона и β-адреноблокаторов нет. В случае брадикардии или АВ-блокады I–II степени для назначения амиодарона, β-адреноблокаторов и их комбинации необходима имплантация кардиостимулятора, функционирующего в режиме DDD (DDDR). Есть сообщения о повышении эффективности антиаритмической терапии при сочетании ААП с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина, статинами и препаратами омега-3-ненасыщенных жирных кислот.
Некоторые противоречия существуют в отношении применения амиодарона. С одной стороны, некоторые кардиологи назначают амиодарон в последнюю очередь — только при отсутствии эффекта от других препаратов (считая, что амиодарон довольно часто вызывает побочные явления и требует длительного «периода насыщения»). С другой стороны, возможно, более рационально начинать подбор терапии именно с амиодарона как наиболее эффективного и удобного для приема препарата. Амиодарон в малых поддерживающих дозах (100–200 мг в день) редко вызывает серьезные побочные явления или осложнения и является скорее даже более безопасным и лучше переносимым, чем большинство других антиаритмических препаратов. В любом случае при наличии органического поражения сердца выбор небольшой: β-адреноблокаторы, амиодарон или соталол. При отсутствии эффекта от приема амиодарона (после «периода насыщения» — как минимум по 600–1000 мг/сут в течение 10 дней) можно продолжить его прием в поддерживающей дозе — 0,2 г/сут и, при необходимости, оценить эффект последовательного добавления препаратов класса I С (Этацизин, Пропафенон, Аллапинин) в половинных дозах.
У больных с сердечной недостаточностью заметное уменьшение количества экстрасистол может отмечаться на фоне приема ингибиторов АПФ и Верошпирона.
Следует отметить, что проведение суточного мониторирования ЭКГ для оценки эффективности антиаритмической терапии утратило свое значение, так как степень подавления экстрасистол не влияет на прогноз. В исследовании CAST выраженное увеличение смертности отмечено на фоне достижения всех критериев полного антиаритмического эффекта: уменьшения общего количества экстрасистол более чем на 50%, парных экстрасистол — не менее чем на 90% и полное устранение эпизодов желудочковой тахикардии. Основным критерием эффективности лечения является улучшение самочувствия. Это обычно совпадает с уменьшением количества экстрасистол, а определение степени подавления экстрасистолии не имеет значения.
В целом последовательность подбора ААП у больных с органическим заболеванием сердца, при лечении рецидивирующих аритмий, включая экстрасистолию, можно представить в следующем виде.
У больных без признаков органического поражения сердца можно использовать любые препараты, в любой последовательности или использовать схему, предложенную для больных с органическим заболеванием сердца.
Краткая характеристика ААП
β-адреноблокаторы. После исследования CAST и опубликования результатов метаанализа исследований по применению ААП класса I, в котором было показано, что практически все ААП класса I способны увеличивать смертность у больных с органическим поражением сердца, β-адреноблокаторы стали самыми популярными антиаритмическими препаратами.
Антиаритмический эффект β-адреноблокаторов обусловлен именно блокадой β-адренергических рецепторов, т. е. уменьшением симпатико-адреналовых влияний на сердце. Поэтому β-адреноблокаторы наиболее эффективны при аритмиях, связанных с симпатико-адреналовыми влияниями — так называемые «катехоламинзависимые» или «адренергические аритмии». Возникновение таких аритмий, как правило, связано с физической нагрузкой или психоэмоциональным напряжением.
Катехоламинзависимые аритмии в большинстве случаев одновременно являются «тахизависимыми», т. е. возникают при достижении определенной критической частоты сердечных сокращений, например во время физической нагрузки частая желудочковая экстрасистолия или желудочковая тахикардия возникают только при достижении частоты синусового ритма 130 сокращений в минуту. На фоне приема достаточной дозы β-адреноблокаторов больной не сможет достичь частоты 130 уд./мин при любом уровне физической нагрузки, таким образом предотвращается возникновение желудочковых аритмий.
β-адреноблокаторы являются препаратами выбора для лечения аритмий при врожденных синдромах удлинения интервала Q–T.
При аритмиях, не связанных с активацией симпатической нервной системы β-адреноблокаторы гораздо менее эффективны, но добавление β-адреноблокаторов нередко значительно увеличивает эффективность других антиаритмических препаратов и снижает риск аритмогенного эффекта ААП класса I. Препараты класса I в сочетании с β-адреноблокаторами не увеличивают смертность у больных с им поражением сердца (исследование CAST).
При так называемых «вагусных» аритмиях β-адреноблокаторы оказывают аритмогенное действие. «Вагусные» аритмии возникают в состоянии покоя, после еды, во время сна, на фоне урежения ЧСС («брадизависимые» аритмии). Вместе с тем в некоторых случаях при брадизависимых аритмиях эффективно применение пиндолола (Вискен) — β-адреноблокатора с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА). Кроме пиндолола к β-адреноблокаторам с ВСА относятся окспренолол (Тразикор) и ацебутолол (Сектраль), однако в максимальной степени внутренняя симпатомиметическая активность выражена именно у пиндолола.
Дозы β-адреноблокаторов регулируют в соответствии с антиаритмическим эффектом. Дополнительным критерием достаточной β-блокады является снижение ЧСС до 50 уд./мин в состоянии покоя. В прежние годы, когда основным β-адреноблокатором был пропранолол (Анаприлин, Обзидан), известны случаи эффективного применения пропранолола при желудочковых аритмиях в дозах до 960 мг/сут и более, например до 4 г в день! (R. L. Woosley et al., 1979).
Амиодарон. Амиодарон таблетки 0,2 г. (оригинальным препаратом является Кордарон) обладает свойствами всех четырех классов ААП и, кроме того, оказывает умеренное a-блокирующее действие. Амиодарон, несомненно, является самым эффективным из существующих антиаритмических препаратов. Его даже называют «аритмолитическим препаратом».
Основным недостатком амиодарона является высокая частота экстракардиальных побочных эффектов, которые при длительном приеме наблюдаются у 10–75% больных. Однако необходимость в отмене амиодарона возникает у 5–25% (J. A. Johus et al., 1984; J. F. Best et al., 1986; W. M. Smith et al., 1986). К основным побочным эффектам амиодарона относятся: фотосенсибилизация, изменение цвета кожи, нарушение функции щитовидной железы (как гипотиреоз, так и гипертиреоз), повышение активности печеночных трансаминаз, периферические нейропатии, мышечная слабость, тремор, атаксия, нарушения зрения. Большинство этих побочных эффектов обратимы и исчезают после отмены или при уменьшении дозы амиодарона. Гипотиреоз можно контролировать с помощью приема левотироксина. Наиболее опасным побочным эффектом амиодарона является поражение легких («амиодароновое поражение легких») — возникновение интерстициального пневмонита или, реже, легочного фиброза. У большинства больных поражение легких развивается только при длительном приеме сравнительно больших поддерживающих доз амиодарона — более 400 мг/сут. Такие дозы крайне редко применяют в России. Поддерживающая доза амиодарона в России обычно составляет 200 мг/сут или даже меньше (по 200 мг в день 5 дней в неделю). B. Clarke и соавторы (1985) сообщают лишь о трех случаях из 48 наблюдений возникновения этого осложнения на фоне приема амиодарона в дозе 200 мг в сутки.
В настоящее время изучается эффективность дронедарона, деривата амиодарона без йода. Предварительные данные свидетельствуют об отсутствии экстракардиальных побочных эффектов у дронедарона.
Соталол. Соталол (Соталекс, Сотагексал) таблетки 160 мг применяется в средней суточной дозе 240–320 мг. Начинают с назначения 80 мг 2 раза в день. При рефрактерных аритмиях иногда используют прием соталола до 640 мг/сут. β-адреноблокирующее действие соталола проявляется начиная с дозы 25 мг.
На фоне приема соталола имеется повышенный риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт». Поэтому прием соталола желательно начинать в стационаре. При назначении соталола необходимо тщательно контролировать величину интервала Q–T, особенно в первые 3 дня. Корригированный интервал Q–T не должен превышать 0,5 с. В этих случаях риск развития тахикардии типа «пируэт» менее 2%. С увеличением дозы соталола и степени удлинения интервала Q–T значительно увеличивается риск развития тахикардии типа «пируэт». Если корригированный интервал Q–T превышает 0,55 с — риск тахикардии типа «пируэт» достигает 11%. Поэтому при удлинении интервала Q–T до 0,5 с необходимо уменьшить дозу соталола или отменить препарат.
Побочные эффекты соталола соответствуют типичным побочным эффектам β-адреноблокаторов.
Этацизин. Этацизин таблетки 50 мг. Наиболее изученный отечественный препарат (создан в СССР). Для лечения аритмий применяется с 1982 г. Быстрое достижение клинического эффекта позволяет с успехом использовать Этацизин у лиц без органического поражения сердца для лечения желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма: экстрасистолии, всех вариантов пароксизмальных и хронических тахиаритмий, в том числе мерцательной аритмии, при синдроме Вольфа–Паркинсона–Уайта. Наиболее эффективен Этацизин у пациентов с ночными аритмиями, а также при желудочковой экстрасистолии.Средняя суточная доза Этацизина составляет 150 мг (по 50 мг 3 раза в день). Максимальная суточная доза — 250 мг. При назначении этацизина для предупреждения рецидивирования мерцательной аритмии, наджелудочковых и желудочковых тахикардий его эффективность, как правило, превосходит эффективность других АПП класса I. Препарат хорошо переносится, необходимость в отмене возникает примерно у 4% больных. Основные побочные эффекты: головокружение, головная боль, «онемение» языка, нарушение фиксации взора. Обычно побочные реакции наблюдаются сравнительно редко, и их выраженность уменьшается после первой недели приема Этацизина.
Аллапинин. Отечественный препарат Аллапинин, таблетки 25 мг (создан также в СССР) применяется в клинической практике с 1986 г. Назначают по 25–50 мг 3 раза в день. Максимальная суточная доза составляет 300 мг. Аллапинин довольно эффективен при наджелудочковых и желудочковых аритмиях. Основные побочные явления — головокружение, головная боль, нарушение фиксации взора. Необходимость в отмене возникает примерно у 6% больных. Одной из особенностей аллапинина и теоретически его недостатком является наличие β-адреностимулирующего действия.
Пропафенон (Ритмонорм, Пропанорм), таблетки 150 мг, ампулы 10 мл (35 мг). Назначают по 150–300 мг 3 раза в день. При необходимости дозу увеличивают до 1200 мг/сут. Пропафенон, кроме замедления проведения, слегка удлиняет рефрактерные периоды во всех отделах сердца. Кроме того, пропафенон обладает небольшим β-адреноблокирующим действием и свойствами антагонистов кальция.
К основным побочным эффектам пропафенона относятся головокружение, нарушение фиксации взора, атаксия, тошнота, металлический вкус во рту.
Хинидин. В настоящее время в России используют в основном Кинидин Дурулес, табл. по 0,2 г. Разовая доза составляет 0,2–0,4 г, средняя суточная доза — от 0,6 до 1,0 г. Максимальная суточная доза хинидина в прежние годы (когда хинидин был основным антиаритмическим препаратом) достигала 4,0 г! В настоящее время такие дозы не используются и примерной максимальной суточной дозой хинидина можно считать 1,6 г.
В небольших дозах (600–800 мг/сут) хинидин хорошо переносится. Побочные явления возникают обычно при более высоких дозах. К наиболее частым побочным эффектам при приеме хинидина относятся нарушения функции желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, понос. Реже отмечаются головная боль, головокружения, ортостатическая гипотония. Самое опасное осложнение от приема хинидина — возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт». По данным литературы, это осложнение наблюдается у 1–3% больных, принимающих хинидин.
П. Х. Джанашия, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Шлык, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Шевченко, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва
Принципы комбинированной антиаритмической терапии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В широкой клинической практике достаточно часто возникает необходимость в одновременном назначении «чистых» антиаритмических препаратов (ААП) I и III классов с ААП II и IV классов (b–блокаторами и антагонистами Са). Но при этом необходимо хорошо представлять цели, возможные эффекты и опасности такого лечения. Принцип любой комбинированной терапии состоит в воздействии одновременно на разные патогенетические звенья одного процесса, что нередко позволяет снизить дозы каждого препарата в сравнении с монотерапией. Самый простой и яркий тому пример – лечение артериальной гипертонии. На сегодня комбинированное назначение гипотензивных препаратов признано правильным с самого начала терапии. Однако антиаритмическая терапия проводится по иным принципам. Поскольку все ААП обладают довольно схожими побочными эффектами, которые при комбинированном лечении усиливаются, при лечении аритмий в большинстве случаев следует стремиться к подбору эффективной монотерапии.
В широкой клинической практике достаточно часто возникает необходимость в одновременном назначении «чистых» антиаритмических препаратов (ААП) I и III классов с ААП II и IV классов (b–блокаторами и антагонистами Са). Но при этом необходимо хорошо представлять цели, возможные эффекты и опасности такого лечения. Принцип любой комбинированной терапии состоит в воздействии одновременно на разные патогенетические звенья одного процесса, что нередко позволяет снизить дозы каждого препарата в сравнении с монотерапией. Самый простой и яркий тому пример – лечение артериальной гипертонии. На сегодня комбинированное назначение гипотензивных препаратов признано правильным с самого начала терапии. Однако антиаритмическая терапия проводится по иным принципам. Поскольку все ААП обладают довольно схожими побочными эффектами, которые при комбинированном лечении усиливаются, при лечении аритмий в большинстве случаев следует стремиться к подбору эффективной монотерапии.
Необходимость в комбинированной терапии возникает в следующих ситуациях:
1. Монотерапия каким–либо ААП эффективна, однако терапевтическая доза препарата вызывает побочные эффекты, требующие ее уменьшения. В этом случае возможна полная отмена препарата с заменой его на другой, эффективный и хорошо переносимый, однако при отсутствии такого выбора (другие препараты не переносятся или неэффективны) показано уменьшение дозы и назначение второго препарата. Например, больной с пароксизмальной фибрилляцией предсердий (ФП) принимает амиодарон 400 мг в сутки с наиболее полным (в сравнении с другими препаратами) антиаритмическим эффектом, однако в солнечный период года развивается фотосенсибилизация, которая устраняется уменьшением дозы амиодарона до 200 мг/сут.; в этом случае дополнительно может быть назначен достаточно сильный антиаритмик IC класса в половине суточной дозы (этацизин 75 мг/сут. или аллапинин 25–50 мг/сут.).
2. Эффект ААП не полный, однако доза его близка к максимально переносимой и не должна увеличиваться с учетом возможных побочных эффектов. Например, терапия амиодароном в дозе 300 мг/сут. приводит к полному устранению пароксизмов ФП (другие антиаритмики в лечении ФП неэффективны), но сохраняется частая ночная брадизависимая наджелудочковая экстрасистолия, которая плохо переносится (и угрожает развитием ФП) – целесообразно дополнительное назначение на ночь 1/2–1 т. аллапинина.
3. Монотерапия ААП эффективна, однако при этом развиваются побочные эффекты, которые могут быть скорректированы назначением другого антиаритмика. Например, хинидин в суточной дозе 0,6 г оказывает хороший антиаритмичсекий эффект, но вызывает выраженную синусовую тахикардию, которая устраняется назначением b–блокатора или верапамила.
4. Все возможные препараты в качестве монотерапии неэффективны. В этом случае комбинация двух неэффективных препаратов может оказаться эффективной.
5. У больного имеется несколько видов нарушений ритма, каждый из которых чувствителен к «своему» препарату. Например, при сочетании чувствительной к верапамилу реципрокной синусовой тахикардии и пароксизмальной ФП могут быть одновременно назначены верапамил и аллапинин.
Следует отметить, что в целом нередко удается (в отличие, к примеру, от гипотензивной терапии) подобрать эффективную монотерпию. Однако ошибкой является отказ от назначения второго антиаритмика в перечисленных ситуациях. Основные принципы назначения комбинированной антиаритмической терапии таковы:
– не должны одновременно назначаться препараты одного класса;
– требует осторожности или нежелательно назначение препаратов с однонаправленным действием на ЧСС, атрио–вентрикулярную (АВ) и внутрижелудочковую проводимость, длительность интервала QT, сократимость миокарда, а также препаратов с относительно высокой частотой проаритмического действия;
– дозы препаратов в комбинации в большинстве случаев ниже среднетерапевтических (составляют около половины обычной суточной дозы);
– антиаритмики должны назначаться последовательно – второй препарат лишь после того, как оценена безопасность и переносимость первого;
– при назначении двух препаратов должно учитываться их взаимное влияние на фармакокинетику, которое хорошо известно для ряда препаратов;
– необходим жесткий контроль кардиальных побочных эффектов.
При назначении нескольких ААП особенно важно представлять те электрофизиологические механизмы, на которые предполагается воздействовать. Основными электрофизиологическими механизмами аритмий (которые сопоставляются с действием ААП в рамках концепции «сицилианского гамбита», [4, 5]) являются:
1. Патологический (или ускоренный нормальный) автоматизм – возникает вследствие повышенной стимуляции, гипокалиемии, снижения потенциала покоя в клетках системы Гиса–Пуркинье, миокарда предсердий и желудочков в сочетании с подавлением функции синусового узла или сино–атриальной (СА) проводимости. Так развиваются некоторые виды экстрасистолии и пароксизмальной тахикардии (ПТ), желудочковой и наджелудочковой. Для подавления патологического автоматизма необходимо удлинить фазу 4 потенциала действия (ПД), т.е. заблокировать медленный кальциевый ток в клетку (антагонисты Са, b–блокаторы), гиперполяризовать мембрану (активировать калиевый ток из клетки в 4 фазу – дигоксин, аденозин), увеличить длительность ПД (блокировать Na+ ток в клетку или К+ ток из клетки – препараты I и III классов).
2. Триггерная активность (ранние и поздние постдеполяризации) – возникает вследствие удлинения ПД, замедления реполяризации (особенно в волокнах Пуркинье) или перегрузки ионами Са2+, в т.ч. на фоне симпатической стимуляции. По этим механизмам развиваются тахикардия типа «пируэт», некоторые виды экстрасистолии (желудочковой и наджелудочковой). Для подавления ранних постдеполяризаций необходимо уменьшить длительность ПД за счет ускорения реполяризации (активировать калиевый ток из клетки во 2–3 фазы – b–блокаторы, холинолитики) и подавить спонтанную деполяризацию в 4 фазу (блокировать кальциевые и натриевые токи в – антагонисты Са, препараты магния и препараты I класса), в т.ч. за счет подавления симпатической стимуляции (b–блокаторы). Для подавления поздних постдеполяризаций необходимо уменьшить внутриклеточную концентрацию Са (блокировать кальциевый ток в клетку в 4 фазу и натриевый ток в 0 фазу, который способствует поступлению Са – антагонисты Са, b–блокаторы, препараты I класса).
3. Reentry (микро– и макро–) – возникает вследствие различий в проводимости и рефрактерности разных звеньев цепи. Реципрокными являются большинство желудочковых и наджелудочоковых ПТ, фибрилляция/трепетание предсердий и желудочков, некоторые виды экстрасистолии. Для подавления reentry с большим возбудимым промежутком необходимо в первую очередь замедлить проводимость в структурах с Na или Са каналами (блокировать 0 фазу ПД – препараты I класса или антагонисты Са/b–блокаторы соответственно), для подавления reentry с коротким возбудимым промежутком или без него – увеличить РП (заблокировать натриевый ток в клетку и замедлить процесс реполяризации за счет блокады калиевого тока из клетки – препараты I и III классов).
Предпосылками к назначению той или комбинации ААП являются тропизм их действия, а также оптимальное сочетание их влияния на различные механизмы аритмий и функции сердца (проводимость, сократимость, автоматизм).
I. К препаратам, действующим почти исключительно на суправентрикулярные аритмии, относятся: все «чистые» b–блокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол, бетаксолол, бисопролол и т.д.) и антагонисты Са (верапамил, дилтиазем). Это связано с тем, что синусовый и АВ узлы состоят из клеток, в которых не только 4, но и 0 фаза ПД происходит за счет кальциевых токов в клетку – их блокада приводит к подавлению возникающих в синусовом и АВ узлах reentry–тахикардий (замедление проводимости при reentry–тахикардиях с небольшим возбудимым промежутком и повышение рефрактерности при тахикардиях с большим возбудимым промежутком), а также экстрасистолии, независимо от ее механизма (патологический автоматизм, триггер, reentry), эктопической АВ тахикардии, возникающей по механизму повышенного автоматизма. При АВ–узловой реципрокной ПТ верапамил является нередко более эффективным, чем все остальные препараты.
При ФП профилактический и купирующий эффекты b–блокаторов и верапамила слабы (они не приводят к существенному увеличению рефрактерности предсердных кардиомиоцитов, которые относятся к структурам с Na каналами) – эти препараты могут назначаться лишь в том случае, если эффект доказан методом чреспищеводной стимуляции сердца или электрофизиологического исследования. Следует помнить об особых, чувствительных к b–блокаторам или верапамилу формах желудочковой экстрасистолии и тахикардии (ЖЭ/ЖТ), которые возникают по триггерному механизму и устраняются за счет блокады реполяризации в 4 фазу, о патогенетическом действии b–блокаторов при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также способности b–блокаторов снижать порог фибрилляции у больных с высоким риском внезапной смерти.
Кроме того, преимущественно при наджелудочковых нарушениях ритма (частая экстрасистолия, ФП, трепетание предсердий (ТП)) используется хинидин, назначение которого при желудочковой эктопии нежелательно (выраженное увеличение продолжительности ПД за счет блокады натриевых, калиевых и мускариновых рецепторов может провоцировать триггерные аритмии – в клинике нередко наблюдается ЖЭ). Новой нишей для применения хинидина может стать врожденный синдром укороченного интервала QT с пароксизмами ЖТ, при котором выраженное удлинение ПД как раз желательно. Аймалин используется в основном при WPW–синдроме, поскольку существенно удлиняет рефрактерный период (РП) дополнительного пути.
К препаратам, действующим преимущественно на желудочковые нарушения ритма, относится, по нашим данным, этмозин (известный за рубежом как морицизин), а также все препараты IB класса (дифенин, мексилетин, лидокаин), которые действуют преимущественно на Na каналы клеток системы Гиса–Пуркинье и желудочков. Кроме того, препараты IB класса (в отличие от других блокаторов Nа каналов) ускоряют процесс реполяризации за счет того, что блокируют натриевый ток в клетку не только в 0, но и в 1–3 фазах ПД. В результате обратный калиеый ток (из клетки), на который препараты IB класса не влияют, быстрее приводит к восстановлению отрицательного заряда на мембране. Ускорение реполяризации лежит в основе эффективности препаратов IВ класса при триггерных (желудочковых главным образом!) аритмиях, которые развиваются при дигиталисной интоксикации (поздние постдеполяризации) и в остром периоде инфаркта миокарда, хотя и при реципрокных ЖТ лидокаин эффективен (за счет замедления проведения в кардиомиоцитах). Что касается этмозина, то его слабое действие на ПД предсердных кардиомиоцитов, а также отсутствие (в отличие от этацизина) влияния на кальциевый ток подтверждается экспериментально [1].
Остальные препараты IA (новокаинамид, дизопирамид), IC (аллапинин, этацизин, флекаинид, пропафенон) и III (амиодарон, d,l–соталол, нибентан, ибутилид, дофетилид, азимилид) классов за счет способности замедлять 0 фазу (IC, IA, III) и 3 фазу (IA, III) ПД и в целом его удлинять обладают достаточно универсальным действием и широко используются как при наджелудочковых тахиаритмиях (включая ФП), так и при желудочковой эктопии.
II. С практической точки зрения все ААП можно сгруппировать следующим образом:
• ААП, уменьшающие частоту синусового ритма за счет блокады симпатической нервной системы (все b–блокаторы, d,l–соталол, амиодарон и пропафенон, химически сходный с липофильными b–блокаторами и обладающий b–блокирующей активностью, которая при назначении высоких дох препарата становится почти сопоставима с действием пропранолола), активации холинергического влияния на сердце (дигоксин, целанид) или замедления частоты спонтанной деполяризации синусового узла (верапамил, дилтиазем, отчасти пропафенон, который обладает также свойствами антагониста медленных кальциевых каналов); одновременно эти препараты приводят к замедлению поперечной проводимости (могут приводить к СА или АВ блокаде). Флекаинид может снижать ЧСС лишь за счет угнетения поперечной проводимости (его слабые свойства антагониста Са обычно нивелируются холинолитическим действием).
Наиболее жестким эффектом обладают b–блокаторы бетаксолол, атенолол, пропранолол, в ряде случаев – высокие дозы верапамила или дилтиазема (360–480 мг); препараты I класса при отсутствии исходных нарушений проводимости к выраженной брадикардии обычно не приводят; при лечении d,l–соталолом в безопасных, хотя и не всегда эффективных дозах 80–160 мг/сут. брадикардия и АВ блокады развиваются реже, чем при лечении «чистыми» b–блокаторами; амиодарон в поддерживающих дозах 200–300 мг в сутки также редко вызывает значимую брадикардию или АВ блокаду; дигоксин и целанид при синусовом ритме у больных без сердечной недостаточности обладают довольно слабым урежающим действием, которое опосредуется вагусом и оказывается недостаточным при физических нагрузках; при сердечной недостаточности эффект дигоксина и целанида более выражен за счет повышения сократимости миокарда и устранения тем самым рефлекторной тахикардии.
Необходимо напомнить, что при ФП, напротив, урежающее действие дигоксина и целанида достаточно выражено за счет дополнительного ff–зависимого урежения, в то же время препараты IС класса (этацизин, пропафенон, флекаинид), снижая – за счет увеличения РП предсердных кардиомиоцитов – частоту волн фибрилляции (вплоть до трансформации ФП в трепетание предсердий), облегчают их проведение на желудочки и могут приводить к существенному нарастанию ЧСС; при назначении амиодарона и d,l–соталола этот эффект сглаживается их b–блокирующим действием.
• ААП, увеличивающие частоту синусового ритма за счет адренергической стимуляции сердца (аллапинин, IC класс) или холиноблокирующего действия (хинидин, новокаинамид, дизопирамид, IА класс и очень слабо – этацизин и этмозин, IC класс). Хинидин обладает также слабыми свойствами a–блокатора, что может приводить к снижению АД и дополнительной (рефлекторной) тахикардии. У больных с повышением общего симпатического тонуса антиадренергический эффект хинидина может приводить к снижению ЧСС. Хинидин, а также дизопирамид в ряде случаев могут приводить к снижению ЧСС (при исходной дисфункции синусового, АВ узлов) за счет увеличения продолжительности ПД в клетках проводящей системы и должны с осторожностью назначаться при выраженной брадикардии, синдроме слабости синусового узла (СССУ). Аллапинин вызывает учащение синусового ритма практически у всех пациентов без серьезного СССУ, что позволяет назначать его пациентам с брадикардией, синдромом «тахи–бради» (в отсутствие абсолютных показаний к установке стимулятора), а у больных без исходной брадикардии, как правило, требует дополнительного назначения b–блокаторов или антагонистов Са (верапамила, дилтиазема). Все перечисленные препараты, как правило, увеличивают ЧСС при ФП (в основном за счет «укрупнения» волн ff) и могут приводить к удлинению интервала PQ на синусовом ритме (продолжение терапии требует осторожности). При АВ блокаде I–II степени назначение препаратов этой группы требует жесткого контроля.
• ААП, которые могут приводить к расширению комплекса QRS (замедлению продольной проводимости): все препараты IA (хинидин, дизопирамид, новокаинамид), IC (аллапинин, этацизин, этмозин, пропафенон, флекаинид) и III классов (нибентан, ибутилид, дофетилид, азимилид, очень умеренно – амиодарон, d,l–соталол). К расширению комплекса QRS приводит в первую очередь замедление 0 фазы ПД (препараты IA, IC классов) и в меньшей степени – 3 фазы (IА класс). Относительно редко возникает значимое (более 120 мс) расширение QRS при лечении дизопирамидом, аллапинином, пропафеноном, амиодароном в поддерживающих дозах 200–300 мг в сутки, d,l–соталолом в дозах 80–160 мг/сут., относительно часто – при лечении хинидином, этацизином, флекаинидом; следует помнить, что замедление внутрижелудочковой проводимости (вплоть до полной блокады ножек) не является противопоказанием к назначению b–блокаторов и антагонистов Са.
Практически не влияют (за счет ускорения процесса реполяризации, уменьшения длительности ПД и отсутствия вегетотропных эффектов) на продольную и поперечную проводимость, а также на частоту синусового ритма препараты IB класса – дифенин, мексилетин, лидокаин, что делает их назначение достаточно безопасным в плане сердечных побочных эффектов.
• ААП, удлиняющие интервал QT: препараты IA класса – хинидин (в т.ч. у больных с врожденным синдромом укороченного интервала QT), новокаинамид, дизопирамид (главным образом за счет удлинения фазы реполяризации); препараты III класса – амиодарон, d,l–соталол, нибентан, ибутилид, дофетилид, азимилид – также за счет выраженного удлинения реполяризации вследствие блокады калиевого тока из клетки; препараты IC класса (этацизин, этмозин, флекаинид, аллапинин) удлиняют интервал QT очень умеренно, главным образом за счет замедления внутрижелудочковой проводимости (расширения комплекса QRS), т.е. практически без удлинения интервала JT. Удлинение интервала QTC до 450 мс ограничивает возможности не только профилактической, но и купирующей антиаритмичской терапии.
• ААП, укорачивающие интервал QT: пропафенон, препараты IB класса, в первую очередь дифенин (за счет ускорения реполяризации) и дигоксин.
Механизм действия антиаритмических препаратов представлен на рисунке 1.
С учетом перечисленных особенностей действия различных антиаритмических препаратов оптимальны и используются в клинической практике следующие комбинации антиаритмиков (рис. 2):
1. Из препаратов IA класса хорошо комбинируются с b–блокаторами хинидин и дизопирамид (новокаинамид для профилактической терапии практически не используется). Хинидин и дизопирамид (рис. 1) замедляют как проводимость в кардиомиоцитах предсердий, желудочков и волокнах Пуркинье, так и несколько увеличивают продолжительность ПД (за счет угнетения 0, 3 и 4 его фаз). b–блокаторы, таким образом, не могут существенно дополнить (или ослабить) антиаритмическое действие хинидина с дизопирамидом, поскольку лишь синергично влияют на 4 фазу ПД. Это усиленное подавление 4 фазы может оказаться полезным при лечении аритмий, возникающих по триггерному механизму или вследствие повышенного автоматизма, а также reentry–тахикардий в синусовом и АВ узлах.
Основной смысл дополнительного к хинидину (который используется, главным образом, при пароксизмальной форме ФП) назначения b–блокаторов состоит не столько в усилении антиаритмического эффекта хинидина, сколько в устранении синусовой тахикардии; однако возможно устранение сопутствующей наджелудочковой экстрасистолии, не подавленной хинидином. При этом доза хинидина не меняется (0,4–0,6 г/сут.), не происходит дополнительного расширения комплекса QRS и удлинения интервала QT. Доза b–блокаторов подбирается под контролем ЧСС и длительности интервала PQ. Возможно клинически значимое снижение сократимости миокарда у больных с исходной дисфункцией левого желудочка. У больных с «парадоксальной» реакцией на хинидин (замедление синусового ритма в результате исходной дисфункции синусового узла) необходимость в b–блокаторах отсутствует. Добавление b–блокаторов (например, пропранолола 10–30 мг/сут.) к дизопирамиду (обычно без уменьшения дозы последнего) возможно как для устранения синусовой тахикардии, так и для усиления антиаритмического эффекта (при наджелудочковых аритмиях) и ослабления проаритмического действия (в основном при желудочковых аритмиях). Также необходим контроль за ЧСС, PQ, сократительной функцией левого жеудочка – брадикардия, АВ блокада или нарастание застойных явлений могут потребовать уменьшения доз одного из препаратов.
Препараты IB класса (рис. 1) замедляют 0 фазу ПД и ускоряют процесс реполяризации, приводя к уменьшению продолжительности ПД и интервала QT; b–блокаторы за счет дополнительного замедления 4 фазы ПД могут усилить действие препаратов IB класса на триггерные аритмии (если этот механизм доказан). Другое основание для добавления b–блокаторов к препаратам IB класса (дифенину, мексилетину) состоит в снижении риска внезапной смерти у больных с жизнеугрожающими нарушениями ритма, поскольку непосредственным эффектом в отношении нетриггерных ЖЭ/ЖТ b–блокаторы не обладают, а при наджелудочковых нарушениях ритма препараты класса IB не используются. Следует отметить, что эффективность дифенина и мексилетина при ЖЭ/ЖТ в целом невысока, и у больных с жизнеугрожающими аритмиями они используются редко (преимущественно мексилетин). Комбинация хорошо переносится – препараты не влияют на ширину комплекса QRS, уменьшают длительность интервала QT; на ЧСС и АВ проводимость (длительность интервала PQ) влияют лишь b–блокаторы, поэтому необходимости уменьшать дозу дифенина или мексилетина не возникает. В случае когда дифенин назначается по поводу гликозидной интоксикации, b–блокаторы противопоказаны (именно в связи с брадикардией!).
Препараты IC класса (рис. 1) действуют главным образом на 0 фазу ПД, угнетая проводимость по миокарду и волокнам Пуркинье; b–блокаторы могут оказать дополнительный антиаритмический эффект лишь при триггерных, обусловленных повышенным автоматизмом аритмиях (в частности, при экстрасистолии), а также при реципрокных синусовой и АВ–узловой ПТ. Из препаратов IC класса наиболее часто комбинируется с b–блокаторами аллапинин, что обусловлено его адренергичеким действием. При этом b–блокаторы позволяют не только подавлять развивающуюся синусовую тахикардию, но должны также ослаблять внесердечные побочные действия аллапинина. В связи с тем, что оба препарата удлиняют интервал PQ, может возникнуть необходимость в уменьшении дозы аллапинина (до 25–50 мг/сут.) – снижение дозы b–блокатора не всегда возможно в связи с возобновлением тахикардии. Следует помнить, что основную антиаритмическую «нагрузку» в данной комбинации несет алллапинин (особенно это касается МА и желудочковых реципрокных нарушений ритма), поэтому уменьшение его дозы может привести к частичной утрате антиаритмического эффекта. В этом случае можно попытаться подобрать более мягкий b–блокатор (метопролол, бисопролол), не снижая дозы аллапинина.
При терапии другими препаратами IC класса (этацизином, этмозином, пропафеноном, флекаинидом) дополнительное назначение b–блокаторов преследует цель уменьшить проаритмическое действие этих препаратов, снизить риск внезапной смерти у больных с желудочковыми нарушениями ритма и лишь в отдельных случаях (наджелудочковая экстрасистолия, ПТ, редко – ФП) усилить непосредственное антиаритмическое действие, особенно при тахизависимых формах. Из перечисленных препаратов IC класса этмозин в наименьшей степени влияет на поперечную проводимость, комбинации других препаратов с b–блокаторами требуют жесткого контроля за ЧСС и АВ проводимостью (с коррекцией дозы b–блокатора при необходимости). Достоинством b–блокаторов в этой комбинации является отсутствие у них влияния на ширину комплекса QRS и длительность интервала QT.
Больные, получающие антиаритмическую терапию препаратами I класса с хорошим эффектом, могут иметь не связанные с нарушениями ритма показания к приему b–блокаторов (стенокардия, артериальная гипертония и т.д.). При этом доза b–блокатора подбирается в зависимости от ЧСС и длительности интервала PQ, а доза антиаритмика остается, как правило, неизменной. Если значимость назначения высоких доз b–блокатора очень велика (тяжелая стенокардия, симпато–адреналовые кризы) и это сопровождается опасным замедлением поперечной проводимости, следует попытаться подобрать другой b–блокатор, уменьшить дозу ААП или заменить его на другой препарат.
2. Комбинации препаратов I класса с антагонистами Са используются реже, чем с b–блокаторами, поскольку верапамил и дилтиазем не обладают антифибрилляторным действием и не снижают частоту проаритмогенного действия препаратов I класса. При этом собственно антиаритмическое действие антагонистов Са ограничивается подавлением триггерных, связанных с повышенным автоматизмом аритмий и реципрокных тахикардий в структурах с Са–зависимой 0 фазой ПД (синусовый и АВ узлы). По сути дела, имеются два показания к комбинации антиаритмиков I класса (главным образом подклассов А и С) с верапамилом или дилтиаземом: коррекция синусовой тахикардии, которая развивается при лечении хинидином, дизопирамидом, аллапинином при невозможности назначения b–блокаторов (у больных с бронхообструкцией и т.д.) и сочетание высокочувствительных к верапамилу/дилтиазему наджелудочковых, гораздо реже – желудочковых – аритмий (ПТ, экстрасистолия) с другими нарушениями ритма, при которых верапамил редко или никогда не бывает эффективен (ФП, ТП, реципрокные желудочковые аритмии). В последнем случае оптимально комбинированное назначение антагонистов Са с теми антиаритмиками I класса, которые обычно не приводят к снижению ЧСС (хинидин, дизопирамид, аллапинин). При этом сохраняется опасность развития АВ блокады (обе группы препаратов удлиняют интервал PQ) и – до некоторой степени – снижения сократимости левого желудочка при его исходной дисфункции. Назначение верапамила с пропафеноном нерационально (последний обладает свойствами b–блокатора и антагониста Са, а также потенциирует эффект верапамила на уровне печеночных цитохромов.
Следует отметить, что комбинация хинидина (0,4–0,6 г/сут.) с верапамилом (120–240 мг/сут.) довольно широко примененяется при изолированной пароксизмальной ФП и ее сочетаниях с наджелудочковой ПТ/экстрасистолией, что нашло отражение в выпуске комбинированного препарата – кордицина. Однако с учетом взаимодействия этих препаратов на уровне печеночных ферментов безопаснее подбирать дозу каждого из них отдельно.
3. Совместное назначение препаратов III класса с b–блокаторами приводит к угнетению всех фаз ПД (кроме 0 фазы) и к выраженному его удлинению, в результате может быть усилено антиаритмическое действие препаратов III класса не только на АВ–узловую и синусовую реципрокные тахикардии, но и на reentry–тахикардии иного происхождения (в т.ч. на ФП и ЖТ). Не менее важным результатом взаимодействия препаратов II и III классов является снижение риска триггерных аритмий (в т.ч. тахикардии типа «пируэт»), который возрастает при монотерапии блокаторами калиевых каналов за счет удлинения процесса реполяризации, которое b–блокаторы способны частично ослаблять, подавляя (через систему цАМФ) Na и Ca токи в клетку.
Комбинация препаратов III класса с b–блокаторами долгое время считалась нецелесообразной ввиду опасности развития брадикардии и АВ блокад. Эта опасность, действительно, существует, т.к. препараты обеих групп угнетают поперечную проводимость и – до некоторой степени – сократимость левого желудочка при его исходной дисфункции. Среди препаратов III класса эти эффекты больше выражены у амиодарона и d,l–соталола, обладающих свойствами b–блокаторов (хотя в клинической практике очень редко приходится видеть нарастание застойных явлений при лечении этими препаратами); амиодарон также слабо блокирует Са каналы. «Чистые» антиаритмики III класса (дофетилид, азимилид) несколько в меньшей степени снижают ЧСС и увеличивают длительность интервала PQ.
В то же время в клинических исследованиях доказано, что добавление b–блокаторов к препаратам III класса (особенно к «чистым», лишенным собственного b–блокирующего эффекта и в 3–4 раза чаще амиодарона вызывающим желудочковую проаритмию) существенно снижает частоту проаритмии и риск внезапной смерти у больных с жизнеугрожающими желудочковыми аритмиями, не влияя на интервал QT и ширину комплекса QRS. Поэтому больным с этой категорией нарушений ритма при возможности показано дополнительное к антиаритмикам III класса (в первую очередь амиодарону) назначение b–блокаторов под контролем ЧСС – причем антифибрилляторный эффект такой комбинированной терапии тем выше, чем больше исходная ЧСС. Т.е. при сохранении тахикардии (в т.ч. умеренной) на фоне терапии амиодароном у больных со злокачественными ЖЭ/ЖТ дополнительное назначение b–блокатора является оптимальным. Амиодарон назначается в обычной поддерживающей дозе (200–400 мг/сут.), b–блокатор – в максимально переносимой (ЧСС в покое должна составлять 55–70 уд./мин.). При наличии сердечной недостаточности может быть назначен карведилол, однако его урежающие свойства при использовании дозировки 6,5–25 мг/сут. весьма слабы, в связи с чем предпочтительнее использование метопролола.
D,l–cоталол сочетает в себе свойства II и III классов (его b–блокирующая активность примерно в три раза меньше, чем у пропранолола, и начинает проявляться уже при терапии небольшими дозами) и с b–блокаторами не комбинируется. В качестве исключения d,l–соталол может быть назначен одновременно с «чистым» b–блокатором (оба препарата – в небольших дозах), когда безопасная доза d,l–соталола не вызывает необходимого урежения ритма, в то же время «чистый» b–блокатор не действует на желудочковую эктопию и имеются веские противопоказания к назначению других ААП (либо они неэффективны).
Амиодарон (крайне редко – d,l–соталол) может быть использован в комбинации с b–блокаторами для контроля желудочкового ритма при постоянной форме ФП при устойчивой, прогностически значимой ЖЭ и/или при неэффективности всех прочих видов урежающей ритм терапии. В этом случае суммация тормозящих влияний на АВ систему является благоприятным эффектом, но не следует забывать о препятствующем урежению желудочкового ответа влиянию препаратов III класса на волны ff (они «укрупняются»).
4. Целесообразность назначения препаратов III класса с антагонистами Са весьма сомнительна. Теоретически антагонисты Са, как и b–блокаторы, должны противодействовать триггерным аритмиям, которые могут возникать при лечении блокаторами К–каналов (за счет блокады кальциевых токов в клетку в фазу реполяризации); имеются экспериментальные данные [1], подтверждающие способность верапамила повышать порог ФЖ, однако клинические данные о снижении риска проаритмий при комбинированном назначении препаратов III и IV классов нам неизвестны. Такая терапия оправдана, пожалуй, в единственной ситуации – при одновременном наличии у больного: а) высокочувствительной к верапамилу (дилтиазему) и устойчивой к амиодарону наджелудочковой ПТ; б) желудочковых аритмий либо ФП/ТП, которые не предотвращаются антагонистами Са. При этом доза амиодарона не должна превышать 200–300 мг/сут., доза верапамила – 120–240 мг/сут. и необходим жесткий контроль ЧСС и длительности интервала QT (антагонисты Са не влияют на ширину комплекса QRS и длительность интервала QT). Кроме того, верапамил может быть назначен больному, получающему амиодарон одновременно с ингаляционными бронходилататорами и имеющему на этом фоне синусовую тахикардию (хотя подавление тахикардии верапамилом, по–видимому, прогностически менее значимо, чем ее подавление b–блокаторами). Следует иметь в виду высокоселективный b–блокатор, который в ряде случаев может быть назначен и больному с выраженной бронхообструкцией – небиволол. Необходим контроль такой терапии с помощью спирометрии.
5. Наибольшим антиаритмическим эффектом обладают комбинации препаратов I и III классов, что вполне понятно: происходит (рис. 1) замедление всех без исключения фаз ПД, которое приводит к выраженному увеличению его продолжительности и РП миокарда. Понятно, что столь мощный эффект необходим в первую очередь при лечении reentry–аритмий с коротким возбудимым промежутком или с полным его отсутствием, когда нет возможности подавить тахикардию за счет воздействия на проведение импульса по миокарду.
Но одновременно выраженное увеличение продолжительности потенциала действия ведет к повышению риска жизнеугрожающих триггерных аритмий (ЖТ типа «пируэт») – их комбинированное назначение требует большой осторожности и очень жесткого контроля (подбор такой терапии проводится только в стационаре). Особенно высок риск при совместном назначении препаратов III и IА классов (особенно хинидина), поскольку последние усиливают блокаду калиевых каналов в 3 фазе ПД.
Каждый из препаратов всегда назначается в половинной дозе (и менее) по отношению к обычной суточной. Основными недостатками данной комбинации являются: а) совместное снижение ЧСС при синусовом ритме (этого не наблюдается – в отсутствие СССУ и исходных АВ блокад – при терапии препаратами III класса с аллапинином, дизопирамидом); б) совместное удлинение интервала PQ (в наименьшей степени свойственно комбинации препаратов III класса, особенно «чистых», с пропафеноном); в) совместное расширение комплекса QRS, т.е. замедление внутрижелудочковой проводимости (относительно редко встречается при терапии аллапинином, пропафеноном с небольшими дозами амиодарона или d,l–соталола); г) совместное удлинение интервала QT и связанное или не связанное с этим проаритмическое действие (в этом отношении наиболее опасны комбинации флекаинида, этацизина, этмозина с «чистыми» препаратами III класса). При использовании в комбинациями с препаратами I класса d,l–соталола дополнительно развивается b–блокирующее действие (по сути, назначается комбинация трех классов ААП), что несколько снижает риск аритмогенного действия (особенно при низких дозах d,l–соталола). Напомним, что амиодарон также обладает свойствами b–блокатора (и блокатора Са каналов).
Относительно благоприятны комбинации препаратов подкласса IB (мексилетина, дифенина) и препаратов III класса, поскольку первые не влияют практически ни на один из перечисленных параметров и в то же время бывают эффективны при ЖЭ/ЖТ (не только триггерных по механизму). С одной стороны, дополнительное к препаратам III класса назначение дифенина или мексилетина может ослаблять антиаритмическое действие первых за счет противонаправленного действия в фазу 2 (уменьшается степень замедления реполяризации под действием препаратов III класса). Но, с другой стороны, по тому же самому механизму происходит снижение риска триггерных желудочковых аритмий, спровоцированных препаратами III класса.
Тем не менее в ряде случаев достичь стабильного антиаритмического эффекта иными комбинациями препаратов не удается. Подобная ситуация может встретиться при лечении пароксизмальной формы ФП, трепетания предсердий, нетриггерных по механизму ЖЭ/ЖТ, при сочетании различных видов аритмий и непереносимости многих ААП. Необходимо подчеркнуть, что назначение комбинации «IA/C+III класс» возможно лишь у больных без тяжелого органического поражения сердца. В реальной практике могут использоваться следующие комбинации:
– аллапинин 50 мг (по 25 мг днем и на ночь или по 12,5 мг 4 раза в день) + d,l–соталол 80 мг (по 40 мг утром и вечером); d,l–cоталол в том же режиме с дизопирамидом (по 100 мг 2 раза в сутки или по 50 4 раза в сутки) – эти комбинации наиболее благоприятны в связи с разнонаправленным влиянием препаратов на ЧСС и весьма эффективны. Кроме того. назначение аллапинина и дизопирамида в половинных дозах позволяет значительно улучшить их переносимость (то же касается и d,l–соталола). Проаритмии, значимое удлинение интервала QT и расширение комплекса QRS встречаются редко, основным побочным эффектом является умеренное в большинстве случаев удлинение интервала PQ.
Могут также использоваться:
– амиодарон 200–300 мг (утром) + аллапинин 12,5–25 или дизопирамид 50–100 мг вечером и/или на ночь (особенно целесообразно при наличии ночных брадизависимых аритмий, которые не могут быть устранены увеличением дозы амиодарона); наиболее частым побочным эффектом является удлинение интервала QT;
– амиодарон 200–300 мг (в 2–3 приема) + этацизин 50–75 мг (в 2–3 приема) или этмозин 100–150 мг (в 2–3 приема) или пропафенон 300–450 мг (в 2–3 приема) или флекаинид 100 мг (в 1–2 приема); необходим жесткий контроль длительности не только PQ, но и QT, а также оценка степени внутрижелудочковой блокады (щирина комплекса QRS);
– d,l–соталол 80 мг в сутки (в 2 приема) с теми же препаратами (при этом наряду с другими побочными эффектами весьма высока частота развития брадикардии)
– амиодарон 200–300 мг в сутки или d,l–соталол 80 мг в сутки (в 2 приема) с дифенином 0,117 по 1–1/2 т. 3 раза в сутки или с мексилетином 100–150 мг (в 2–3 приема): добавление препаратов IB класса вполне безопасно с точки зрения кардиальных побочных эффектов и может усилить антиаритмический эффект препаратов III класса в отношении желудочковых нарушений ритма.
Необходимо учитывать, что амиодарон увеличивает концентрацию дизопирамида, флекаинида и дифенина в плазме. Комбинация с флекаинидом является, по–видимому, одной из самых небезопасных.
Опыт комбинированной терапии, включающей «чистые» антиаритмики III класса, пока практически отсутствует. Теоретически их комбинированное назначение с препаратами IA и IC классов будет наиболее опасным с точки зрения проаритмии (полное отсутствие защитного b–блокирующего действия); комбинации с препаратами IB класса более оправданы (последние могут назначаться специально для подавления медикаментозных триггерных аритмий, хотя это может привести и к ослаблению аритмического эффекта).
Кроме вышеперечисленных комбинаций антиаритмиков, возможно их одновременное назначение с сердечными гликозидами (как правило, дигоксином и целанидом). Чаще всего это происходит при постоянной форме ФП в целях урежения желудочкового ритма и/или подавления сопутствующей желудочковой эктопии (целанид с b–блокаторами, верапамилом, дилтиаземом, d,l–соталолом, амиодароном, [3]). При пароксизмальной ФП дигоксин и целанид могут быть дополнительно назначены к основному ААП (аллапинину, этацизину, пропафенону, d,l–соталолу, амиодарону, дофетилиду, азимилиду) в целях усиления антиаритмического действия (в большей степени это свойственно дигитоксину; комбинация амиодарона в дозе 200–300 мг/сут. и дигитоксина 0,05–0,1 мг/сут. является, по нашим данным, одной из наиболее мощных при профилактической терапии пароксизмальной формы ФП) и кардиотонического эффекта при наличии сердечной недостаточности: при этом частично нивелируется отрицательное инотропное влияние и удлинение интервала QT под действием некоторых антиаритмиков и в то же время снижается риск дигиталисной эктопии. Необходимо учитывать, что верапамил (в меньшей степени – дилтиазем), хинидин, пропафенон и амиодарон замедляют клиренс дигоксина, т.е. повышают риск развития побочных эффектов при несвоевременной коррекции дозы дигоксина.
Как уже говорилось выше, нецелесообразны комбинации двух препаратов одного класса, хотя и здесь возможны исключения. I класс ААП включает довольно неоднородные по своим электрофизиологическим эффектам препараты, поэтому иногда возможно их комбинированное назначение: к примеру, препарат IC класса (этацизин, аллапинин, этмозин, пропафенон) или IА класса (дизопирамид) может быть назначен с дифенином, причем дифенин усиливает метаболизм дизопирамида (снижает его концентрацию в плазме). Сообщается [2] о довольно высокой эффективности комбинаций ААП IC и IА классов (в т.ч. внутри подклассов), однако совместное назначение аллапинина с хинидином или дизопирамидом, например, представляется не вполне рациональным (такая комбинация может потребовать назначения третьего – урежающего препарата). Хинидин при совместном назначении с пропафеноном увеличивает концентрацию последнего, что повышает риск проаритмии. Сообщается также о высокой частоте побочных эффектов при лечении этацизином с аллапинином (в половинных дозах) и о хорошей переносимости комбинации этмозина с пропафеноном. Уже шла речь о возможности комбинации b–блокаторов с d,l–соталолом, который сам является b–блокатором. В качестве казуистики описаны случаи успешной терапии жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма комбинацией амиодарона и дофетилида (эффект подтвержден с помощью электрофизиологического исследования). Наконец, в отдельных случаях (непрерывно рецидивирующая реципрокная синусовая тахикардия) верапамил может быть назначен в комбинации с b–блокатором или d,l–соталолом.
Практически никогда не используются в связи с их опасностью следующие комбинации ААП из разных классов: хинидин с амиодароном, хинидин с дигоксином (несмотря на то, что по электрофизиолгическим свойствам эти препараты являются полными антиподами), хинидин с d,l–соталолом, хинидин с «чистыми» препаратами III класса. Опасность комбинаций хинидина со многими препаратами состоит в выраженном удлинении интервала QT (за счет удлинения 0 и 3 фаз ПД), в развитии проаритмии и в падении сократимости миокарда. Амиодарон, кроме того, увеличивает концентрацию хинидина в плазме, чем дополнительно повышает риск развития побочных эффектов. Отметим, что оба препарата (амиодарон и хинидин) замедляют клиренс непрямых антикоагулянтов, что требует частого контроля МНО даже при подобранной ранее дозировке антикоагулянтов (возможно «неожиданное» его возрастание).
В таблице 1 суммированы приведенные выше сведения о целесообразности комбинации тех или иных антиаритмиков.
Литература
1. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. – СПб: Фолиант, 2004. – 670 с.
2. Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. – М: Оверлей, 1995. – 219 с.
3. Недоступ А.В., Благова О.В. Современная тактика медикаментозной урежающей терапии при мерцательной аритмии. «Русский медицинский журнал», 2003 г., Том 11, №21 (193), с. 1168–1172
4. Сулимов В.А. Медикаментозная антиаритмическая терапия с позиций «сицилианского гамбита». «Российский медицинский журнал», 1998 г., №3, с. 56–55
5. The Task Force of the Working Group on Arrhytmias of the European Society of Cardiology: The Sicilian Gambit. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms. Circulation, 1991, 84, p. 1831–1851