Гонадотропин-рилизинг-гормон, или гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг-фактор, сокращённо ГнРГ — один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. Существует также аналогичный гормон эпифиза.
ГнРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза гонадотропных гормонов — лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. При этом ГнРГ в большей степени влияет на секрецию лютеинизирующего, чем фолликулостимулирующего гормона, за что и называется нередко также люлиберин или лютрелин.
Гонадотропин-рилизинг-гормон по строению является полипептидным гормоном.
Вырабатывется в гипоталамусе. Секреция ГнРГ происходит не постоянно, а в виде коротких пиков, следующих друг за другом с строго определёнными временными интервалами. При этом интервалы эти различны у мужчин и у женщин: в норме у женщин выбросы ГнРГ следуют каждые 15 мин в фолликулярной фазе цикла и каждые 45 мин в лютеиновой фазе и во время беременности, а у мужчин — каждые 90 мин.
Введение экзогенного ГнРГ в режиме постоянной капельной инфузии или введение длительно действующих синтетических аналогов ГнРГ вызывает кратковременное увеличение секреции гонадотропных гормонов, быстро сменяющееся глубоким угнетением и даже выключением гонадотропной функции гипофиза и функции половых желёз вследствие десенсибилизации рецепторов ГнРГ гипофиза.
В то же время введение экзогенного ГнРГ с помощью специальной помпы, имитирующей естественный ритм пульсации секреции ГнРГ, обеспечивает длительную и стойкую стимуляцию гонадотропной функции гипофиза, причём правильный режим помпы обеспечивает правильное соотношение ЛГ и ФСГ по фазам цикла у женщин и правильное, характерное для мужчин, соотношение ЛГ и ФСГ у мужчин.
РОЛЬ АГОНИСТОВ ЛЮТЕИНИЗИРУЮЩЕГО ГОРМОНА РЕЛИЗИНГ ГОРМОНА И ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Агонисты лютеинизирующего гормона релизинг гормона (ЛГРГ) все шире применяют в последнее десятилетие. Цельданногообзора– оценитьзначение агонистов ЛГРГ в лечении больных раком предстательной железы (РП). Проанализированы данные о наиболее значимых рандомизированных клинических испытаниях (); спроецированы в плоскость существующих рекомендации Европейской ассоциации урологии (ЕАУ). Агонисты ЛГРГ являются частью терапевтической стратегии при прогрессирующем или метастатическом РП. Сегодня агонисты ЛГРГ все шире применяют в качестве неоадъювантного или адъювантного лечения больных ранним или локализированным РП. Аналоги ЛГРГ применяют как адъювантную гормональную терапию после радикальной простатэктомии, а также неоадъювантно или адъювантно в сочетании с лучевой терапией (ЛТ). Неоадъювантный курс агонистов ЛГРГ с ЛТ может дать клинические преимущества для пациентов с ранними или локализованными формами заболевания, а также с низкими оценками по шкале Глисона (Gleason). Для пациентов с высокими оценками по шкале Глисона и с поражением лимфатических узлов адъювантная терапия агонистами ЛГРГ является стандартом лечения. Пациентам, у которых после радикального лечения повышается уровень специфического антигена предстательной железы(ПСА), гормональную терапию часто применяют по интермиттирующей схеме, однако результаты такого лечения остаются неоднозначными. При прогрессирующем РП применяют максимальную андрогенную блокаду, комбинирование агониста ЛГРГ с антиандрогеном. Однако в связи с увеличением выражености побочных эффектов и очень небольшим улучшением выживаемости применение такой терапевтической стратегии недостаточно обосновано. Терапия агонистами ЛГРГ важна как для лечения при ранних стадиях, так и при прогрессирующем РП. Необходимы дополнительные исследования, чтобы более точно определить оптимальные схемы применение агонистов ЛГРГ в группах пациентов различного риска.
Согласно наблюдениям и аитие и прогрессирование рака предстательной железы (РП) зависит от наличия андрогенов, таким образом
в качестве стандартной терапии прогрессирующего РП, обеспечивающей подавление тестостеров на (Тс) или деприрацию, долгое время использовали овхиэктомию или прием эстрогенов [1]. Однако обе формы кастрации сопряжены с рядом проблем. Необратимость овхиэктомии ограничивает ее применение при прогрессирующем РП. Лечение эстрогенами связано с существенным повышением сердечнососудистой заболеваемости и смертности [2]. Это объясняет необходимость поисков новых способов нехирургической кастрации. В 1971 г.
yи открыли лютеинирирующего гормона
велиринг гормон (ЛГРГ), что повлекло за собой разработку терапии агонистами ЛГРГ в качестве способа медикаментозной кастрации.
Обоснование терапии агонистами ЛГРГ. Циклически гипоталамус вырабатывает ЛГРГ, который также наз
ывают гонадотропинврелирин гормоном(ГнРг). Этот малый пептид характеризуется очень коротким периодом полувыдедения, что очень важно, поскольку гормон в оботном кровеносном русле гипофиза остается активным очень небольшой период времени. Через
воротную вену ЛГРГ поступает к передней доле гипофиза, где связывается с ЛГРГ рецептором и стимулирует синтез и секрецию как лютеинирирующего гормона (ЛГ), такифолликулостимулиюующего гормона(ФСГ). Циркуляторный ЛГ попадает в системный круг кровообращения и воздействует на железистые клетки яичек (Лейдига). В резуьтате подобного взаимодействия активизируются внутриклеточные механизмы синтеза и выделения Тс. Более 90% Тс циркулирует в кровеносном русле в форме комплексов с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или с альбумином. В несвязанной форме остается лишь очень небольшая часть(±10%), которая и обеспечивает клеточную активацию. При повышении уровня Тс происходит автоматическая регулировка уровня за счет отрицательной обратной связи, тормозящая выделение ЛГРГ гипоталамусом и, следовательно, выделение ЛГ гипофизом. В результате снижается синтез и выделение Тс клетками Лейдига [3–5].
Вырабатываемый клетками Лейдига Тс по системному кругу кровообращения транспортируется к другим органам, включая и предстательную железу. В клетках предстательной железы Тс преобразуется 5едуктазой вдигидротестостерон (ДГТс). ДГТс отличается более высоким сходством к внутриклеточным (внутриядерным) рецепторам андрогенов (РА), чем Тс. После связывания ДГТс с рецептором в ядре клетки образуется комплекс, который в свою очередь связыается с промотором регулируемых гормоном генов, что в итоге приводит к повышению синтеза специфического антигена предстательной железы (ПСА) и факторов роста [3–5].
Вторые источники андрогена — надпочечники,
вырабатывающие примерно 5% общего количества андрогеновв. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) стимулирует надпочечники вырабатывать такие андрогены, как андростендион и дигидроэпиандростерон. Оба андрогена в периферической ткани и в самих надпочечниках преобразуются в Т[3–].
При первом приеме агонисты ЛГРГ вырыбают временный выброс гипофизарного ЛГ. Одновременно это приводит к повышению концентрации Тс в плазме крови до концентрации, намного превосходящей значения до лечения (феномен вспышки) [7]. В клинических ситуациях феномен вспышки можно предупредить кратковременным параллельным назначением антиандрогенов [8].
В среднем через 3–4 нед рецепторы ЛГРГ гипофиза становятся нечувствительными, что приводит к снижению сывороточных концентраций Тс до кастрационного уровня 50 нг/дл [7, 9–11]. В этой регуляции основную роль играют два фактора: во-первых, постоянное, а не циклическое (как в естественных условиях) поступление агониста ЛГРГ, во-вторых, гиперстимуляция рецептовов с развитием нечувствительности за счет стабильного поддержания концентрации агониста ЛГРГ в крови >100пг/мл [12].
Применение агонистов ЛГРГ при лечении пациентов с различными стадиями РП. По причине необратимости хирургической кастрации и благоприятного профиля побочных эффектов агонисты ЛГРГ сегодня широко применяют при терапии ванних, так и поздних стадий РП [13, 14]. В статье рассматриваются литературные данные, посвященные применению агонистов ЛГРГ в качестве: адъювантной терапии после радикальной простатэктомии; неоадъювантной и адъювантной терапии с лучевой терапией (ЛТ); гор
мональной терапии (ГТ) после биохимического вецидива; ГТ при распостраненном РП; ГТ при метастатическом РП; также кратко описывается профиль побочных эффектов этих препаратов.
АГОниСТы ЛГРГ В ТеРАПии ПРи РАнниХ СТАдиЯХ РП
Поскольку определение ПСА как маркеров РП получило широкое распространение, диагностика
ранних стадий РП существенно улучшилась. Сегодня РП все чаще диагностируют на ранних стадиях, у больных достаточно молодого возраста (30 лет) и у мужчин с низкими уровнями ПСА и Тс [15, 18].
Определение стадии РП на ранних этапах заболевания является не точным, поскольку в 50% случаев опухоль, клинически диагностированную как Т2, во время проведение радикальной простатэктомии определяют как ТЗ [17]. Теоретически выявленный на ранних стадиях РП излечим, что соответствует 100% 5-летней выживаемости пациентов с диагностированным на этой стадии раком [18].
Стандартной терапией пациентов с ранней формой заболевания [19–21] является радикальное лечение, в частности радикальная простатэктомия, а также и другие его формы, например облучение фокусированным ультразвуком высокой интенсивности () и/или ЛТ (ЛТ внешним пучком () и брахитерапия) (ис. 1).
Радикальную простатэктомию можно рассматривать как терапию, обеспечивающую излечение,
в случае отсутствия опухолевых клеток по краю иссечения. Однако у некотовых пациентов хирургия может оказаться неудачной вследствие неполного иссечения раковой ткани из-за неправильного определения стадии заболевания до операции или не выявленных микрометастазов. В результате применения неоадъювантного курса ГТ уменьшается стадия
заболевания и предупреждается наличие положительного края [22]. Однако следует обратить внимание, что неоадъювантная ГТ перед радикальной простатэктомией может вырывать фиброз и таким образом осложнить выполнение операции. Кроме того, достаточно трудно оценить патологию по шкале Глисона и дать отдаленный прогноз. Поэтому сегодня нет четких рекомендаций по применению неоадъювантной ГТ перед радикальной простатэктомией [23, 24]. Вместе с тем после операции ГТ
рекомендована в качестве адъювантного курса. Рост
оставшихся локальных раковых клеток или невыявленных микрометастазов может вызвать быстрое прогрессирование болезни. При позитивных лимфатических узлах назначение адъювантной ГТ сразу же после радикальной простатэктомии позволяет повысить выживаемость пациентов [15, 25, 2]. Одним из вадикальных вариантов лечения является ЛТ внешним пучком () [27, 28] и имплантация
радиоактивных источников (брахитерапия) [29, 30]. Цель неоадъювантной ГТ в этом случае — уменьшить размер опухоли и сузить поле облучения.
Рис. 1. Стратегия лечения пациентов с ранними стадиями РП
Комбинирование ГТ с радикальной простатэктомией. Результаты ряда исследований уже показали улучшение локального контроля и выживаемости пациентов, получившим адъювантную ГТ после радикальной простатэктомией. Так, Н. и соатоы [31] провели ветроспективный анализ результатов лечения пациентов с РП стадии p3b, которым проводили адъювантную ГТ. Выживаемость, включая и причинно-следственную выживаемость (95 против 87% в контрольной группе), выживаемость без системного прогрессирования (90 против 78%) и без биохимического прогрессирования (27 против 23%), за десятилетний период достоверно улучшились. Исследование 7887 Восточной объединенной онкологической группы () [25, 27] также предоставило информацию об адъювантной ГТ у пациентов с метастазами в лимфатических узлах, выявленными при радикальной простатэктомии. Отдаленные результаты среднего периода наблюдения 7,1 года [25] показали, что общая смертность составила только 15% у пациентов, получаюших адъювантную ГТ, а в группах с другими схемами терапии этот показатель достигал 35% (p = 0,02). Биохимический рецидив заболевания (уровни ПСА)
ровник у 33% пациентов, получаюших ГТ, против 82% в других группах лечения (p Согласно рекомендациям ЕАУ радикальная простатэктомия является стандартом лечения для пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет [32]. Немедленная андрогенная де-привация в качестве адъювантного курса у пациентов с позитивными лимфатическими узлами после
вадикальной простатэктомии обеспечивает достоверно более высокие показатели выживаемости.
Комбинация ГТ с ЛТ. В ряде исследований Онкологической группы лучевой терапии () изучали эффективность комбинации ГТ и ЛТ и получили отличные результаты во всех случаях. Результатами исследования 810 [33] выявлено статистически достоверное повышение (р #
5-летняя общая выживаемость, %
5-летняя специфическая выживае-
5-летняя выживаемость без биохими-
ческих признаков болезни, % (95% ДИ)
5-летняя общая вероятность отдален-
ных метастазов, % (95% ДИ)
5-летняя общая вероятность локоре-
гиональных нарушений, % (95% ДИ)
# р = 0,0001; *р = 0,0002; **р = 0,0001.
Рекомендации ЕАУ. Согласно рекомендациям ЕАУ 2005, ЛТ — стандарт лечения пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни > 10 лет, не согласных на радикальную операцию и для пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни 5–10 лет, которым операция не показана, а также при плохо дифференцированных опухолях. Если у пациентов диагностироыана плохо дифференцированная опухоль, то применение в течение 2–3 лет неоадъювантной/адъювантной ГТ с ЛТ значительно предпочтительнее по сравнению с применением лучевой монотерапии. В общем, у пациентов, получавших с ЛТ неоадъювантную ГТ, обеспечивался лучший локальный контроль опухолевого процесса [32].
АГОниСТы ЛГРГ В ТеРАПии ПАЦиенТОВ С ПОВышАЮЩиМиСЯ УРОВнЯМи ПСА
Примерно у 25–40% пациентов, которым выполняли простатэктомию или ЛТ, втечение последующих 10 лет возникает биохимический рецидив [40, 41]. Это
распространенная проблема, с которой сталкиваются
врач и ипациенты. Очевидно, что таким пациентам необходима ГТ, но основной вопрос в том, когда ее начинать. Установлено, что у этих больных средний период до метастазирования составляет 8 лет, а средний срок до смерти после появления метастазов — 5 лет [42]. ГТ можно начинать сразу после того, как начинают повышаться уровни ПСА или же при появлении симптомов. Если ГТ начинать сразу после начала повышения уровня ПСА, пациент будет получать ее достаточно долгий период времени (10 лет), что в свою очередь связано с риском возникновения побочных эффектов вследствие длительной андрогенной депривации [43]. Поскольку такие пациенты чаще всего относительно молоды и не имеют других заболеваний, подобная терапия поможет не только улучшить их выживаемость, но и сохранить нормальное качество жизни (КЖ). Поэтому для таких пациентов разработали стратегию интермиттирующей ГТ [44]. Интермиттрующая гормональная терапия (ИГТ) направлена как на задержку появления гормонорезистентных клеток РП, так и на снижение риска побочных эффектов и стоимости лечения. ГТ продолжают, пока уровень ПСА не достигнет исходного значений (чаще всего 4 нг/млиуровни Тс 20 нг/мл, а также если наклон графика роста ПСА за прошлые 3 мес составлял более, чем 5 нг/мл в месяц или при рецидивве болевого и мочевых симптомов. Боль и средней степени тяжести осложнения мочеиспускания отмечены только у 2,5% пациентов, при этом больные оценивали их как терпимые. Восстановление нормальных уровней Тс у этих пациентов занимало примерно 5–6 мес. В 1999 году М.С. и соавторы [11] определили, что в течение в мес после фармакологической кастрации (длительность 25–82 мес) с помощью агонистов ЛГРГ сывороточные уровни Тс стабильно оставались ниже нижней границы нормы. Недавно M.. [50] определил, что после 1 инъекции агониста ЛГРГ(трехмесячное депо) средняя продолжительность кастрационных сывороточных уровней Тс составляла 5,5 мес(3,5– 10 мес). Методика определения времени очередного педения агонистов ЛГРГ по уровням Тс представляется эффективной, безопасной и достаточно снижающей стоимость лечения.
Рекомендации ЕАУ. Согласно рекомендации ЕАУ 2005 г. ГТ показана пациентам с повышающимися уровнями ПСА, поскольку после радикальной терапии рост уровней ПСА > 0,2 нг/мл может указывать на наличие остаточных очагов или рецидива заболевания [32]. Поскольку интермиттирующая ГТ улучшает КЖ пациентов и может быть так же эффективна, как и непрерывная ГТ, пациентам с повышающимся уровнем ПСА рекомендована интенмиттирующая схема ГТ.
АГОниСТы ЛГРГ В ТеРАПии РАСПРОСТРАненнОГО РП
Традиционное определение «распространенный» РП включает пациентов с опухолью, которая выходит за пределы капсулы предстательной железы, но безз метастазов и поражения лимфатических узлов [17, 51, 52]. Однако некоторые классификации в эту группу включают и пациентов с повышающимся уровнем ПСА. Прогрессирующее
Рис. 3. Субъективные реакции при применении агонистов ЛГРГ сравнимы с таковыми после овхиэктомии [58] (: симптомы нижних мочевых путей)
Сравнение агонистов ЛГРГ с орхиэктомией. До появления агонистов ЛГРГ для пациентов с распространенным РП овхиэктомию считали стандартом лечения. Овхиэктомию и агонисты ЛГРГ характеризуют подобные профиль безопасности и эффективность (рис. 3, табл. 2); оба метода терапии обусловливают одинаковое снижение уровня Тс, субъективные и объективные показатели ответа и частоту невосприимчивости терапии [55–58]. Однако пациенты чаще предпочитают терапию агонистами ЛГРГ, чем овхиэктомию, что объясняется психологическим стрессом вследствие удаления яичек и необратимостью процедуры хирургической кастрации [13, 14].
Агонисты ЛГРГ — основная схема лечения. Результаты ряда исследований [59–63] продемонстрировали, что агонисты ЛГРГ эффективно снижают сывороточные уровни Тс ниже кастрационного уровня 50 нг/дл. У большинства пациентов (> 95%) кастрационные уровни достигаются уже через 3–4 нед после первой инъекции агониста ЛГРГ. Данные о возможном снижении уровня Тс до 20 нг/дл, которого можно достичь при овхиэктомии, ограничены. В данной работе также приведен комплексный обзор по этой теме [4].
Таблица 2 Объективная реакция на введение агонистов ЛГРГ
и при двусторонней орхиэктомии [55, 56, 58]
Средний общий период выжи-
Орхиэктомия (n = 144 а )
Орхиэктомия (n = 145 б )
Орхиэктомия (n = 49 в )
а Kaisaryи соавторы, r r1991; б Vgezang и соавторы, rgy1995;
в Parmar и соавторы r r1987.
Начиная с 1982 г. проведен ряд рандомизирован
ных исследований, результаты которых показали, что применение МАБ достоверно повышает выживаемость по сравнению с контролем [74, 75]. Однако последние исследования не подтвердили эти первые
результаты. Объединенная группа исследователей
рака предстательной железы (
bp, ) провела метанализ данных 22 рандомизированных исследований [7]. Тренд благоприятного влияния МАБ выявляли по общей заболеваемости (5против 58%) и 5-летней выживаемости (20,2 против 22,8%), но отличия были статистически недостоверны по всем изучаемым критериям. Результаты исследования 2000 г.
показали преимущества применения нилутамида и/или флутамида, но при этом средняя выживаемость не улучшалась. Недавно b
выполнен обзор применения МАБ в терапии пациентовс распространенным РП [78]. За 5-летний период наблюдения достоверно улучшались выживаемость без прогрессирования (коэффициент отличий КО = 1,38) и выживаемость без опухоли (КО = 1,22), а также общая выживаемость. Однако частота побочных эффектов выше среди пациентов, принимаюших МАБ, и возникаюшие побочные эффекты стали причиной прекращения терапии у > 10% пациентов, по сравнению с группой монотерапии агонистами ЛГРГ — всего 4%. Таким образом, минимальные преимущества не компенсируют столь сильное увеличение количества побочных эффектов. Сегодня МАБ уже не является стандартной терапией пациентов с прогрессирующим РП.
Рекомендации ЕАУ. Если подытожить, то для пациентов с диагнозом прогрессирующего РП ЕАУ 2005 г. рекомендует ГТ в качестве стандартного лечения. Для таких пациентов радикальная терапия как отдельно, так и в комбинации с ГТ не показана [32].
АГОниСТы ЛГРГ В ТеРАПии МеТАСТАТиЧеСКОГО РП
Рекомендации МAУ. Для пациентов с диагностированной метастатической формой заболевания ЕАУ 2005 в качестве стандартного лечения рекомендуется ГТ [32].
ПОБОЧные деЙСТВиЯ АГОниСТОВ ЛГВГ
Наиболее распространенные побочные дейстия агонистов ЛГРГ включают приливы, снижение либидо, анемию, импотенцию, астению/утомляемость/пассивность, гинекомастию, болевненность и тошноту/рвоту [59, 5, 70, 84–8]. Приливы возникают у 50–70% пациентов, гинекомастия – у 5– 15%. Вероятность импотенции и ослабления либидо существенно отличается. В некоторых исследованиях [70] сообщалось, что частота этих побочных эффектов достигает 80–100%, а в других работах [59, 5, 84] — только 1–2%. Столь низкие показатели скорее всего вызваны нежеланием пациентов сообщать средения такого рода. Об астении и утомляемости сообщали примерно 9–15% пациентов, а о тошноте или рвоте — 0–13%. Как правило, необходимость в преждевременном прекращении лечения (достаточно надежный индикатор побочных эффектов) при терапии агонистами ЛГРГ возникает достаточно редко (0–4% по сравнению с 4–10%
в случае терапии антиандрогенами) [57].
Важной проблемой у пациентов, получающих длительную андрогенную депривацию, является остеопороз. Врачи должны тщательно наблюдать за развитием остеопороза и настоятельно рекомендовать пациентам отказаться от курения, а также принимать витамин Д и пищевые добавки кальция [87, 88].
Хорошо известно, что в первую неделю лечения агонистами ЛГРГ возрастают уровни Тс. Следовательно, клиническое обострение болезни можно определить у 13% пациентов с распространенным раком [18]. Пациенты могут отмечать обострение признаков и симптомов болезни. В клинической практике подобное обострение можно подавить приемом нестероидных антиандрогенов, в частности флутамидом, бикалутамидом или нилутамидом. Эти андрогены назначают за 2 нед до первой инъекции агониста ЛГРГ и продолжают принимать 2 нед после нее [8, 89, 90].
О применении агонистов ЛГРГ собран большой объем документальных средений; эта схема является частью терапевтических стратегий лечения как при раннем, так и при прогрессирующем РП.
Клинические исследования четко обосновышают применение агонистов ЛГРГ в качестве адъювантной терапии после радикальной простатэктомии или неоадъювантной/адъювантной терапии с ЛТ в конкретных ситуациях. Наибольшие преимущества такого лечения можно достичь у пациентов с максимальным риском прогрессирования рака. Адъювантная ГТ после ЛТ предпочтительна у пациентов с высоким числом Глисона (8–10) при биопсии. Ряд исследований оценивали преимущества интермиттирующей ГТ для пациентовс биохимическим рецидивом рака (рост ПСА) после радикальной терапии. Результаты этих исследований пока неоднозначны. терапия агонистами ЛГРГ остается основной для пациентов с распространенным или метастатическим РП. Большая часть проведенных исследований рекомендует раннее применение агонистов ЛГРГ по сравнению с отложенной терапией после появления симптомов или боли у таких пациентов. Хотя агонисты ЛГРГ характеризуются благоприятным профилем побочных действий, однако врач обязательно должен оценивать риски длительной андрогенной депривации.
Андрогенная депривационная терапия: агонисты и антагонисты ЛГРГ
Концептуальное предложение «ингибировать фертильность антагонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЛГРГ)» появилось еще в 1971 г., реализовать же идею в отношении пациентов с распространенным и метастатическим раком предстательной железы (РПЖ) получилось только через 4 (!) десятилетия. По признанию Эндрю Шалли, основоположника андрогенной депривационной терапии (АДТ) в современном виде, аналоги ЛГРГ появились из-за неудачи с антагонистами: «Мы не смогли получить антагонисты ЛГРГ, поэтому в нашей лаборатории закипела работа по созданию агонистов».
В течение следующих 5 лет, прошедших после расшифровки формулы ЛГРГ, только в лаборатории Шалли появилось более 300 новых молекул – аналогов (агонистов) ЛГРГ. В общей сложности за прошедшие 40 лет биохимики синтезировали более 3000 похожих молекул, самыми значимыми из которых стали соединения в 50–100 раз «сильнее» ЛГРГ: трипторелин, лейпрорелин, бусерелин, нафарелин и гозерелин.
Цетрореликс – первый антагонист ЛГРГ – оказался неэффективным в отношении РПЖ; абареликс – первый антагонист ЛГРГ, показанный для лечения пациентов с РПЖ, – обладает высокой аллергенностью, из-за чего используется в единичных случаях. Дегареликс – новый антагонист ЛГРГ, рассматриваемый как препарат 3-го поколения и альтернатива агонистам в целом.
Нужны ли онкоурологам препараты разных групп, если конечная цель – снижение уровня тестостерона – достигается практически одинаково при использовании любого из существующих и проверенных препаратов?
Андрогенная депривационная терапия: 3-е поколение препаратов для химической кастрации
Профессор, руководитель Университетской клиники Сен-Люк, Брюссель, Бельгия bertrand.tombal@uclouvain.be
Более полувека пациенты с распространенным РПЖ балансируют между канцерспецифической смертью и летальными осложнениями сердечно- сосудистой системы. Об истории и перспективах химической кастрации (вид гормональной терапии, направленный на подавление секреции андрогенов яичками – прим. редакции), фармакологических тонкостях «равновесия» и стратегии выбора препарата газете «Урология сегодня» рассказал проф. Бертран Томбаль.
Получая в 1966 г. Нобелевскую премию «За открытия, касающиеся гормонального лечения рака предстательной железы», Чарльз Хаггинс (Charles Huggins) признался: «Нам просто повезло в некоторых метаболических экспериментах использовать именно собак – единственных лабораторных животных, у которых с возрастом, как и у человека, развивается рак предстательной железы».
«Нобелевскими» стали результаты, обнародованные в серии публикаций в 1941 г. Тогда доктор Хаггинс со своими учениками Кларенсом В. Ходжесом (Clarence V. Hodges) и Уильямом Уоллесом Скоттом (William Wallace Scott) опубликовал статьи, демонстрирующие связь между эндокринной системой и нормальным функционированием предстательной железы. Команда Хаггинса также показала: блокирование мужских гормонов с помощью удаления яичек или применения эстрогенов вызывает регрессию опухоли простаты. Регрессия и последующее облегчение боли часто были заметными уже в течение нескольких дней, а иногда и часов после терапии.
Паллиативная кастрация
Когда РПЖ прогрессирует, то приходится прибегать к кастрации, основная цель которой – снижение уровня тестостерона. Если рассматривать этот вопрос в историческом контексте, то сначала кастрация выполнялась хирургическим путем. «Четверо мужчин из двадцати одного, впервые получивших лечение орхидэктомией (1941 г.), прожили более двенадцати лет, – пишет Чарльз Хаггинс в Нобелевской лекции. […] После орхидэктомии простата сжимается; здоровые клетки простаты при отсутствии тестостерона не погибают, хотя и значительно уменьшаются в размерах. Гормонозависимые клетки опухоли, напротив, в условиях отсутствия тестостерона погибают».
Химическая кастрация эстрогенами (диэтилстильбэстрол, ДЭС) широко использовалась до середины 60-х годов прошлого века, когда эстрогеновую терапию сравнили с другими методами лечения, в том числе с орхидэктомией. Оказалось, что использование эстрогенов снижает опухолево-специфическую смертность, но негативно сказывается на общей продолжительности жизни за счет риска сердечно-сосудистых осложнений. Такие данные опубликованы в 1967 г. исследователями The Veterans Administration Co-operative Urological Research Group (VACURG).
В исследованиях VACURG показано, что при пероральном приеме ДЭС в дозировке 5 мг/сут наблюдаются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Кроме того, выявлена высокая частота смертности вследствие формирования метаболитов после первого прохождения препаратов через печень. Ученые и клиницисты пытались найти менее токсичные эффективные дозировки для применения ДЭС, а также изменить стратегию их применения ( парентеральное введение, использование кардиовазопротекторных препаратов). Тем не менее сложности со значительными побочными эффектами со стороны сердечно- сосудистой системы все равно остаются. Поэтому, уверены эксперты Европейской ассоциации урологов (ЕАУ), необходимо получить больше данных, прежде чем эстрогены будут применяться в клинической практике как препараты первой линии для гормональной терапии РПЖ.
Кастрация через мозг
Гипоталамический ЛГРГ выделяется гипоталамусом и стимулирует секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в передней доле гипофиза. Два последних активируют продукцию тестостерона яичками. В клетках предстательной железы тестостерон под действием 5-альфа-редуктазы превращается в дигидротестостерон (ДГТ), который связывается с ядерными андрогенными рецепторами и стимулирует рост клеток аденокарциномы. Уровень циркулирующего тестостерона регулируется по механизму отрицательной обратной связи.
Эндрю Шалли (Andrew Shally), лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1977 г. «За открытия, связанные с секрецией пептидных гормонов мозга», понял, что если заблокировать синтез ЛГ пациентам с распространенным РПЖ, то можно добиться регресса метастазов. В 1971 г. группа Эндрю Шалли очистила декапептид – ЛГРГ, хроническое увеличение которого снижает уровень тестостерона.
«Десятки и сотни тысяч гипоталамусов свиней понадобились для того, чтобы выделить химическую субстанцию в количестве, достаточном для определения формулы, – описывает Эндрю Шалли многоступенчатые эксперименты, проводимые с середины 50-х годов. – Для получения первой порции гормона массой всего 800 мкг нам понадобилось 165 тысяч (!) гипоталамусов». Дальше свиней было еще больше. Используя синтетический ЛГРГ с радиоактивной меткой, ученые выяснили: гормон, попадая в кровь, быстро подвергается ферментативному расщеплению – период полужизни в крови человека составляет не более 4 мин.
Осознав роль ЛГРГ, ученые быстро нашли теоретическое применение гормону (его агонистам и антагонистам) как в сельском хозяйстве, так и в медицине. Одним из прикладных применений должна была стать андрогенная блокада. Еще в 1971 г. Шалли хотел синтезировать молекулу, которая бы связалась с рецептором и блокировала бы его – т. е. антагонист. Но попытки оказались безуспешными. Поэтому в лаборатории закипела работа по созданию биодоступного долгоживущего аналога ЛГРГ. В период с 1972 по 1979 г. группа Шалли синтезировала более 300 аналогов ЛГРГ, среди которых оказались и широко известные сейчас гозерелин и леупролид.
Применение аналогов ЛГРГ стало стандартом лечения РПЖ. Основным лимитирующим фактором в использовании агонистов оставался «эффект вспышки» – временное и значительное повышение уровня тестостерона, особенно негативно сказывающееся на здоровье пациентов с большим количеством метастазов. Тем не менее общий лечебный эффект достаточно позитивный, поэтому на «тестостероновую вспышку» в большинстве случаев можно закрыть глаза.
Сердце побоку
Казалось, что сердце теперь в безопасности. Но в 2006 г. выяснилось, что при использовании аналогов ЛГРГ увеличивается частота сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и летальных осложнений. Предположительно, эти эффекты опосредованы изменениями уровня липопротеинов и пролонгацией QT-интервала.
В 2010 г., проанализировав результаты 8 исследований, Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) попросило производителей агонистов ЛГРГ внести в инструкцию предупреждение о повышении риска развития диабета и сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть). Появление этой информации не стало для онкоурологов открытием. К тому моменту кардиологи уже доказали, что снижение уровня тестостерона – это фактор риска развития кардиологических осложнений. И как минимум последние 5 лет мы наблюдаем увеличение распространенности ССЗ уже в первые 6 мес использования агонистов ЛГРГ. Изначально мы думали, что увеличение частоты кардиологических осложнений связано с метаболическим синдромом, увеличением индекса массы тела и объема жировой ткани. Но эти изменения оказались не столь скоротечными, как появление ССЗ. Это означает, что развитие сердечно-сосудистых осложнений связано с каким-то иным механизмом.
Антагонисты против агонистов
Недавно мы выяснили, что использование антагонистов вместо агонистов снижает риск развития ССЗ. Такой вывод, представленный на прошедшем в Милане Конгрессе ЕАУ, основан на результатах ретроспективного анализа совокупных данных 6 проспективных сравнительных исследований, в которых 2328 мужчинам путем рандомизации было назначено лечение антагонистом ЛГРГ (дегареликс, n = 1491) или агонистом ЛГРГ (гозерелин, n = 458; леупролид, n = 379).
Обе лечебные группы были схожи по исходным характеристикам и наличию в анамнезе ССЗ. Параметры, связанные с ССЗ (например, прием статинов, повышенное артериальное давление, диабет, уровень холестерина выше 6,2 ммоль/л), также были очень близкими. Анализ сердечно-сосудистых осложнений включал в себя смертность от любых причин или наличие сердечно-сосудистых осложнений (угрожающих жизни или требующих госпитализации состояний). Осложнения определяли как артериальные/эмболические/ тромботические; геморрагические/ ишемические цереброваскулярные; инфаркт миокарда или другое ишемическое заболевание сердца в зависимости от того, какое осложнение разовьется раньше. Анализ времени до развития осложнения у пациентов, страдавших ССЗ до начала лечения исследуемыми препаратами, показал, что на протяжении первого года терапии риск серьезного сердечно-сосудистого осложнения или смерти у мужчин, получавших дегареликс (Фирмагон), был достоверно ниже, чем у тех, кого лечили агонистом ЛГРГ (p = 0,0066).
Теперь мы можем сказать, что если у пациента выражены симптомы РПЖ, то при использовании антагонистов они исчезают гораздо быстрее. Если у пациента в анамнезе имеются ССЗ, то снижается риск возникновения кардиоваскулярных проблем.
Без вспышки
В конечном счете, антагонисты и агонисты ЛГРГ оказывают одинаковое воздействие – снижают уровень тестостерона. Однако в механизмах действия этих групп препаратов есть принципиальное различие.
Так, агонисты ЛГРГ кратковременно увеличивают секрецию гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ), что приводит к так называемому «синдрому вспышки». Затем рецепторы ЛГРГ в гипофизе становятся нечувствительными, в результате чего угнетается сначала синтез ЛГ и ФСГ, а потом и тестостерона. Примерно через 3–5 нед после введения агонистов ЛГРГ уровень тестостерона снижается до кастрационного.
Антагонисты ЛГРГ напрямую (!) блокируют рецепторы и не вызывают «синдрома вспышки». Этим и обусловлены более ярко выраженные лечебные эффекты антагонистов. Тем не менее использование антагонистов ограниченно: они вызывают высвобождение гистамина, из-за чего развивается тяжелая аллергическая местная или системная реакция и даже анафилактоидный синдром. Абареликс – первый антагонист, разрешенный для использования при РПЖ, обладал экстремальной аллергенностью, из-за чего был добровольно отозван с фармацевтического рынка США.
Среди других антагонистов ЛГРГ только дегареликс предназначен для использования при РПЖ. В сравнении с абареликсом он обладает незначительной аллергенностью и значительно пролонгированным действием. Кардиопротекторные свойства дегареликса, вероятнее всего, связаны с тем, что рецепторы ЛГРГ также находятся на лимфоцитах, принимающих участие в формировании атеросклеротических бляшек. Не исключено, что они (рецепторы) находятся и на клетках других тканей.
В общем же сложно говорить, какие именно механизмы обеспечивают описанные свойства препарата.
Выбор уролога зависит от сердца
Актуален ли «сердечный вопрос» для онкологов? Я говорю – Да! В Европе около 40 % пациентов с РПЖ имеют в анамнезе серьезные ССЗ, в том числе инфаркты миокарда и инсульты. Учитывая большое количество препаратов, предназначенных для гормональной терапии РПЖ, я считаю основополагающим фактором выбора наличие у пациента ССЗ.
Мы должны выяснить, имеются ли в анамнезе мужчины ишемическая болезнь сердца, ишемия или инфаркты миокарда, нарушения мозгового кровообращения, стенокардия или операция аортокоронарного шунтирования. Если ответ «да», то врач должен делать выбор в пользу антагонистов ЛГРГ.
Следующий критерий выбора препарата – это уровень простатического специфического антигена (ПСА) и распространенность метастазов. Если уровень ПСА превышает порог 20 нг/мл или у пациента большое количество метастазов, то выбор снова должен быть сделан в пользу антагониста ЛГРГ. Так, научные данные свидетельствуют, что при использовании антагонистов ЛГРГ увеличивается продолжительность жизни без биохимического рецидива; улучшается состояние костной системы.
Заключительный критерий – наличие симптомов со стороны нижних мочевых путей. Если они выражены – выбор должен быть сделан в пользу антагонистов. В остальных случаях (отсутствие ССЗ, низкий уровень ПСА, небольшое число метастазов и невыраженные симптомы нарушенного мочеиспускания) врач может назначать любой из препаратов для АДТ.
Открытия наоборот
Среди специалистов антагонисты ЛГРГ (в том числе дегареликс) нередко воспринимаются как препараты 2-й линии. Но это не так. Дегареликс и все агонисты – это препараты первой линии терапии. «Вторичное» отношение к дегареликсу связано с тем, что изначально онкоурологи не понимали, зачем вообще нужен препарат новой группы. Стоит признать, что и мы не осознавали актуальности появления нового препарата. Все наши открытия были сделаны уже в процессе клинического применения препарата.
Как я уже говорил, механизм действия антагонистов и агонистов значительно различается. И при использовании агонистов уровень ЛГ и ФСГ сначала снижается, но потом ФСГ возвращается к норме. Первым нашим «открытием» стало то, что при использовании дегареликса ФСГ не возвращается к исходным показателям. После этого мы начали «копать», пытаясь понять, какие преимущества есть у антагонистов и как эти преимущества можно использовать.
Далее мы выяснили: выраженность ответа на действие агонистов и антагонистов одинакова, но у дегареликса продолжительность действия намного больше. Поэтому момент, когда уровень ПСА начинает снова расти (т. е. развивается кастрационная резистентность), наступает позже при использовании дегареликса. Это утверждение подтвердилось в клинических наблюдениях. В течение 1 года около 30 % пациентов, получающих агонисты, становятся кастрационно- резистентными. А при использовании дегареликса резистентность развивается в 2 раза реже.
Второе наблюдение сделали врачи-радиологи. Оказалось, что лечебный эффект при комбинированной гормоно-лучевой терапии более заметен при применении дегареликса, чем при применении агонистов ЛГРГ. Заключительным на данный момент «открытием» стали данные о меньших кардиотоксичных свойствах дегареликса.
Накоплена достаточная доказательная база по предотвращению сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. Поэтому уже сейчас, не дожидаясь результатов новых исследований антагониста ЛГРГ, необходимо использовать его в клинической практике, делая выбор в пользу того или иного препарата на основе персонифицированного подхода. То есть, учитывая не только основной диагноз, а данные о состоянии пациента и наличии у него сопутствующих ССЗ.
Аналоги ЛГРГ: паллиативная помощь собственному бессилию?
Александр Викторович Говоров
К.м.н., доцент кафедры урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова alexgovorov@newmail.ru
«Наступило время, когда мы должны обеспечить безопасное и целесообразное использование препаратов АДТ и прекратить использовать гормональную терапию (аналоги ЛГРГ – прим. редакции) как паллиативную помощь собственному бессилию и неспособности рекомендовать пациенту дождаться оптимального периода для начала столь агрессивного лечения». (B. Tombal. Hormone therapy for prostate cancer: what have we done with Charles Huggins’ legacy? Euro Urol, 2012). Этот саркастический вывод Бертран Томбаль сделал, проанализировав результаты клинических исследований, достоверно показывающих, что «назначение препаратов АДТ зависит от персональных характеристик уролога (образование, место работы и т. д.), а не состояния пациента».
Вред, наносимый аналогами ЛГРГ, зачастую превышает пользу, уверен проф. Томбаль. А поэтому и начинать АДТ необходимо, взвесив все «за и против».
– Какова ситуация в России: актуальна ли для нашей страны проблема чрезмерного использования препаратов АДТ?
– Да, актуальна. В России препараты для гормональной терапии РПЖ применяются неоправданно широко. Основываясь на личном опыте, могу сказать, что около 70 % больных РПЖ старше 65 лет при первичном обращении в онкодиспансер получают назначение принимать антиандрогенный таблетированный препарат на протяжении 2–3 мес. Подобное назначение никем не рекомендовано и никак не оправданно. Более того, пожилым больным с клинически локализованным раком простаты монотерапия антиандрогенами противопоказана – это указано в «Guidelines EAU». Тем не менее, к нам постоянно обращаются больные, получившие подобную рекомендацию.
– Похоже, Вы тоже говорите о «персональных характеристик уролога»… А чем еще обусловлено расширение показаний по применению агонистов ЛГРГ?
– Изначально такая тенденция была обусловлена особенностями системы здравоохранения США, где за каждое назначение гормонального препарата врачу предусмотрена финансовая компенсация. Несомненно, это не единственная причина, и среди других факторов можно упомянуть, например, несовершенство существующих методов визуализации у больных РПЖ. Если у пациента, перенесшего радикальную простатэктомию, растет ПСА, а при проведении МРТ, ТРУЗИ и прочих диагностических манипуляций нет признаков местного рецидива заболевания, то в большинстве случаев врачи назначают агонисты ЛГРГ (в том числе – чтобы пациент «перестал беспокоиться»), хотя с точки зрения доказательной медицины такая тактика лечения не может быть оправданна для всех больных.
– Эстрогены утратили «популярность» в силу высокой кардиотоксичности; а когда стало известно, что и агонисты ЛГРГ обладают кардиотоксичными свойствами?
– По мере расширенного применения и, соответственно, накопления данных, стали появляться сведения о том, что агонисты ЛГРГ негативно влияют на сердечно-сосудистую систему и обмен веществ, стимулируя прогрессирование сахарного диабета и метаболического синдрома. Поэтому и предупреждение FDA, появившееся в 2010 г., не было для онкоурологов неожиданным.
– Было ли неожиданным сообщение о кардиопротекторных свойствах антагониста ЛГРГ?
– Мы знали о таких преимуществах антагонистов ЛГРГ, как более быстрое снижение уровня тестостерона и ФСГ, и, соответственно, более резкое снижение уровня ПСА. Другим преимуществом антагонистов ЛГРГ было отсутствие «эффекта вспышки» и «микроскачков » тестостерона, большая выживаемость без прогрессии ПСА и метастазов.
Данные о преимуществах антагонистов ЛГРГ в отношении сердца и сосудов – новые и пока что окончательно не осознанные научным и врачебным сообществом. И все-таки, антагонисты ЛГРГ обладают не кардиопротекторными свойствами, а меньшей кардиотоксичностью.
– Говоря об антагонистах ЛГРГ, мы имеем в виду единственную молекулу – дегареликс. Но ведь есть и другие антагонисты…
– В рекомендациях ЕАУ отмечен 2-й антагонист ЛГРГ – абареликс, разрешенный в 2003 г. FDA для применения при метастатическом распространенном РПЖ в случае, «когда нет альтернативных вариантов лечения» и требуется быстрое снижение уровня тестостерона.
В клинических исследованиях 2001–2002 гг. (III фаза) значимых различий в снижении уровня ПСА и тестостерона при сравнении абареликса с лейпрорелином и максимальной андрогенной блокадой не было. При использовании абареликса не наблюдалось эффекта «вспышек», хотя общая частота осложнений была одинаковой во всех группах. В 2009 г. исследователи из The Prostate Centre (London, UK) сравнили абареликс с дегареликсом и пришли к выводу, что положительные эффекты этих препаратов идентичны. В нескольких исследованиях была подтверждена высокая эффективность абареликса, и его использование было разрешено, хотя и со значительными оговорками. Так, FDA одобрило использование абареликса для паллиативной помощи пациентам, не переносящим терапию агонистами ЛГРГ и отказавшимся от орхидэктомии, но при этом имеющим риск неврологических осложнений, обусловленный метастазами; а также при обструкции мочеточника или мочевого пузыря или значительных костных болях, сохраняющихся на фоне использования наркотических анальгетиков.
В настоящее время препарат практически не используется онкоурологами. Он отозван с фармацевтического рынка США и многих стран Европы (достоверно известно, что абареликс применяется в Германии, в отношении других стран имеется противоречивая информация – прим. редакции) из-за значительных аллергических реакций, связанных с высвобождением гистамина. В России абареликс никогда не применялся.
– А другие антагонисты ЛГРГ?
– Есть и другие антагонисты ЛГРГ, например – цетрореликс и ганиреликс. Но предназначены они для лечения женского бесплодия. Имеются отдельные публикации, подтверждающие эффективность этих препаратов в отношении рака и аденомы простаты, в том числе показано, что настоящие препараты уменьшают объем предстательной железы и нормализуют мочеиспускание. Однако подобные публикации – единичные, полномасштабных исследований о возможности использования этих препаратов при метастатическом РПЖ, насколько мне известно, нет. Вероятно, это связано лишь с расстановкой приоритетов компаниями, производящими эти препараты.
– Что означают новые данные, и нет ли опасений, что в отсроченной перспективе при использовании антагонистов появятся какие-то нежелательные побочные эффекты?
– Мы можем говорить, что спустя год наблюдения антагонисты обеспечивают лучшую общую выживаемость по сравнению с агонистами. При этом антагонисты, как мы уже говорили ранее, обеспечивают лучший контроль над распространением метастазов и уровнем ПСА, увеличивают безрецидивный период.
Со временем – при более длительном использовании – эта разница станет еще больше. Имея данные о долгосрочном применении антагонистов, полученные, в том числе и в нашей клинике, я не ожидаю каких-то серьезных негативных сообщений, связанных с безопасностью.
– Поделитесь своим опытом применения антагонистов ЛГРГ.
– Дегареликс появился в России в 2003 г. в рамках клинических исследований, в которых приняло участие более 350 человек по всей России. Были пациенты и в нашей клинике, в том числе получавшие препарат по протоколам CS21 и CS21А (сравнение эффективности и безопасности дегареликса и лейпрорелина ацетата у пациентов с РПЖ).
У пациентов, получавших дегареликс, мы отмечали быстрое и стойкое (продолжающееся на протяжении всего курса лечения) снижение уровня тестостерона до кастрационного уровня (≤ 50 нг/мл). Подавление уровня ПСА также было быстрым и стабильным, что обуславливало благоприятный опухолевый ответ.
Стоит отметить, что при применении дегареликса исключается необходимость назначать дополнительную терапию (антиандрогены – прим. редакции) для защиты от внезапного обострения симптомов заболевания, что обеспечивает более простой подход к лечению. В контексте этого интересно исследование, показывающее, что чем меньше препаратов применяет пациент, тем выше комплаентность пациента к терапии – больше вероятность, что он «не отклонится» от назначенного курса лечения. И в этом смысле отсутствие необходимости принимать еще 1 таблетку – это лишь дополнительный плюс для применения антагонистов ЛГРГ.
Возвращаясь к вопросу о выборе между дегареликсом и комбинацией аналога ЛГРГ и антиандрогена, интересно упомянуть работу Кэрола Акскроны (Karol Axcrona), опубликованную в 2012 г. В рамках этого исследования пациенты получали лечение дегареликсом или комбинацией агониста ЛГРГ с антиандрогеном (гозерелин и бикалутамид). Оказалось, что в отношении уменьшения объема простаты оба режима лечения одинаково эффективны, а вот значительное облегчение симптомов нижних мочевых путей наблюдается именно при применении дегареликса.
– А побочные реакции: мне показалось, что они одинаковы при использовании, как антагонистов, так и агонистов ЛГРГ. Верно?
– Нет, есть различия по распространенности и интенсивности проявления побочных реакций. При использовании дегареликса наиболее распространенными остаются местные реакции, возникающие, как правило, при первом применении препарата. При использовании агонистов такой реакции практически нет, даже в случае, когда препарат вводится толстой иглой.
Если говорить о побочных эффектах, связанных с болями в спине и суставах, ухудшением мочеиспускания и мочевой инфекцией, то они более выражены у агонистов.
Приливы, повышение уровня печеночных ферментов, головная боль и некоторые другие реакции одинаковы и сопоставимы при использовании как агонистов, так и антагонистов.
– Вы сравниваете антагонист с агонистом, а есть ли данные о преимуществах и недостатках препаратов по сравнению с «золотым стандартом » – билатеральной орхидэктомией?
– Таких данных нет. Во всех исследованиях, которые мы обсуждали и которые проводились с 2003 г., не было группы пациентов, получавших лечение по «золотому стандарту». Дело в том, орхидэктомия не популярна, особенно среди пациентов западных стран.
Если такое исследование и планировалось, то, вероятно, его можно организовать и в России или какой-то другой стране, где орхидэктомия распространена достаточно широко. На настоящий же момент данных о сравнении орхидэктомии и дегареликса нет; все работы сравнивают дегареликс с препаратами из группы агонистов или с его использованием в различных режимах (дозировках).
– Какие есть данные о регуляции процессов пролиферации и апоптоза в опухоли? – Неадекватность регуляции процессов пролиферации и апоптоза в опухоли, связанная с колебаниями уровня тестостерона, – это один из недостатков агонистов ЛГРГ.
Если говорить об антагонистах, то на молекулярном уровне эта проблема окончательно не изучена, а в клиническом аспекте данный вопрос интересен в отношении развития кастрационно-рефрактерного РПЖ. Есть отдельные анализы, свидетельствующие, что при использовании антагонистов ЛГРГ кастрационно-рефрактерный рак простаты развивается несколько позже. Однако учитывая небольшую продолжительность наблюдений, оперировать достоверными данными пока невозможно. Даже в анализе, представленном на Конгрессе ЕАУ в Милане, средний срок наблюдения меньше периода, необходимого для развития рефрактерного рака. Поэтому необходимо провести более длительные наблюдения, прежде чем давать какие-то смелые утверждения.
– Возвращаясь к вопросу о целесообразности назначения гормональной терапии, насколько актуальна проблема ССЗ и смертности среди пациентов с распространенным РПЖ?
– Согласно данным европейских коллег, до 40 % пациентов с РПЖ имеют в анамнезе серьезную сердечно-сосудистую патологию. Эти цифры мы можем экстраполировать и на россиян, хотя собственных объединенных данных о заболеваемости и причинах смерти в нашей стране нет.
– Возможно ли составить какой-то калькулятор, учитывающий и риски сердечно-сосудистых осложнений и позволяющий делать выбор в пользу препарата одной или другой группы, основываясь именно на данных калькулятора?
– Теоретически эта идея очень хорошая, но целесообразнее использовать алгоритмы, учитывающие анамнез, ПСА, показатель по шкале Глисона и другие данные. Такие алгоритмы уже составлены и используются (см. интервью проф. Б. Томбаля – прим. редакции). К калькулятору, наверное, мы пока что не готовы. Думаю, что это тема отдельной публикации, но по разным причинам все существующие номограммы и калькуляторы риска используются очень редко.
Агонисты ЛГРГ более четверти века использовались в качестве антиандрогенной терапии. В 2008 г. дегареликс – 2-й антагонист, предназначенный для терапии РПЖ, – получил одобрение FDA, в 2009 г. – от European Medicines Agency. К настоящему моменту в мире более 100 000 пациентов получают лечение Фирмагоном, а с 2010 г. дегареликс применяется в России.
Несмотря на все обсуждаемые преимущества, антагонисты свое окончательное место пока не нашли. Но по признанию самого создателя агонистов – Эндрю Шалли – если бы антагонисты появились раньше, то агонистов на фармацевтическом рынке и вовсе не было бы…
При подготовке интервью использовались данные следующих публикаций:
АДТ: нужна ли альтернатива аналогам ЛГРГ?
Игорь Георгиевич Русаков
Д.м.н., проф., заместитель директора по онкологии ГКБ № 57 igorrusakov@mail.ru
Возможность выбора препарата для разных групп пациентов позволяет сделать лечение более эффективным и безопасным. Об эволюции АДТ, привычном выборе и альтернативе аналогам ЛГРГ газете «Урология сегодня» рассказал проф. Игорь Георгиевич Русаков.
«С ноября 1983 по февраль 1986 г. 358 мужчин, не получавших ранее лечения по поводу метастатического РПЖ, были включены в мультицентровое рандомизированное исследование… в ходе которого аналог ЛГРГ… сравнивался с орхидэктомией. Два режима оказались эквивалентно эффективными в понижении уровня тестостерона, что сопровождалось сравнимыми объективным и субъективным ответами… В течение 2-летнего наблюдения не было выявлено различия в общей выживаемости при использовании аналога ЛГРГ и орхидэктомии». (Kaisary A.V. et al. Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urol, 1991).
Основными протоколами, выполненными еще в 90-х годах, получено равенство в лечении метастатического РПЖ при применении агонистов ЛГРГ или орхидэктомии. Однако общее мнение о том, что агонисты и хирургическая кастрация эквивалентны, не всегда соответствует абсолютной истине.
Так, около полувека кастрационным уровнем считалась концентрация тестостерона Средняя оценка:
